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      替吉奧在臨床腫瘤治療的應(yīng)用

      2012-08-15 00:51:30孫寶瑩
      中國老年保健醫(yī)學(xué) 2012年6期
      關(guān)鍵詞:卡鉑吉奧氟尿嘧啶

      孫寶瑩

      據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)資料表明[1],全世界癌癥每年的發(fā)患者數(shù)約1000萬,死亡人數(shù)約700萬。我國癌癥發(fā)患者數(shù)在120萬人左右,每年死于癌癥的人數(shù)高達(dá)90萬人以上,癌癥已經(jīng)成為危害人類健康的一大因素。

      現(xiàn)有研究表明,癌癥的治療僅依靠外科治療難以改善患者的生存率,少數(shù)患者最終死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,癌癥的治療依然是考驗(yàn)醫(yī)學(xué)界的一大難題。隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展,癌癥的治療模式已經(jīng)開始由單一模式的治療向多種方式綜合治療的方式轉(zhuǎn)變。在癌癥綜合治療中,化療占據(jù)了重要的地位。目前用于癌癥治療的藥物較多,但各種藥物在癌癥治療中均出現(xiàn)療效與毒性的雙重作用,如何更好的體現(xiàn)藥物的治療效果,同時(shí)降低藥物毒性是藥物研究和癌癥治療追求的最高目標(biāo)。近年來抗癌藥物的研究得了較大的進(jìn)展,新藥的出現(xiàn)為癌癥的治療提供了更多的手段,其中一種新的口服氟尿嘧啶類藥物替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司生產(chǎn),商品名:蘇立)的上市為多種腫瘤的治療提供了更多的選擇。

      替吉奧膠囊是一種新型口服氟尿嘧啶類藥物。其主要成分為替加氟(FT207)和2個(gè)調(diào)節(jié)劑:吉美嘧啶(gimeracil,CDHP)和奧替拉西鉀(oteracil,Oxo)。其構(gòu)成比例為FT207∶CDHP∶Oxo=1∶0.4∶1(摩爾比)。替加氟具有優(yōu)良的口服生物利用度[2],口服吸收后通過肝臟P450酶轉(zhuǎn)化變成5-氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷(FdUMP),磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷與胸苷酸合成酶(TS酶)的活性位點(diǎn)共體結(jié)合,并抑制TS酶的活性使DNA的生物合成受阻。此外,它還可干擾RNA的正常生理功能和蛋白質(zhì)的生物合成,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的抑制劑[2,3],能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性,降低其對5-氟尿嘧啶的快速分解,有助于維持5-氟尿嘧啶在血液和腫瘤組織中的藥物濃度,提高抗腫瘤活性。奧替拉西鉀被吸收后高分布于消化道黏膜細(xì)胞[2,4],抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)對5-氟尿嘧啶的磷酸化,5-氟尿嘧啶的磷酸化是導(dǎo)致胃腸道副作用的主要原因,從而降低了藥物胃腸道毒性。替吉奧膠囊的組成成分以及作用機(jī)制表明,該藥物為一種增效減毒型的口服氟尿嘧啶。

      替吉奧膠囊最早在日本研發(fā)上市,1999年開始,在日本先后被批準(zhǔn)用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等癌癥的治療。替吉奧膠囊用于多種腫瘤的治療已經(jīng)被日本臨床醫(yī)生普遍認(rèn)可。在中國替吉奧膠囊主要批準(zhǔn)用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。本文就替吉奧膠囊治療各種腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

      1.胃癌

      替吉奧最早批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療,日本一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)[5],替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌初治患者中位總生存期達(dá)到13.0個(gè)月,相比胃癌既往化療方案,患者生存明顯延長,臨床獲益明顯。2005年由金懋林教授[6]率先在國內(nèi)開展230例晚期胃癌一線治療的臨床研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示使用替吉奧聯(lián)合順鉑方案治療的患者腫瘤緩解率為37.8%,中位總生存期達(dá)到14.4個(gè)月,優(yōu)于使用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案的患者,同時(shí)該試驗(yàn)也證實(shí)使用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案治療失敗的患者,接受替吉奧單藥治療仍然有14.6%的腫瘤緩解率。因此,國內(nèi)首先批準(zhǔn)了替吉奧用于不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。

      另一項(xiàng)日本開展的ACTS-GC研究中[7],1059例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者隨機(jī)分組,對照組患者行胃切除擴(kuò)大淋巴結(jié)清除術(shù)(D2),實(shí)驗(yàn)組患者在行胃切除擴(kuò)大淋巴結(jié)清除術(shù)(D2)后使用替吉奧單藥輔助化療。結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組相比對照組,患者的總生存率顯著提高,術(shù)后5年總生存率分別為71.7%和61.1%[HR=0.669(95%CI:0.540~0.828),P=0.002],死亡風(fēng)險(xiǎn)比 HR=0.653[(95%CI:0.537~0.793;P=0.003)]。該試驗(yàn)也促使替吉奧單藥成為日本Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助治療的首選藥物。

      2.結(jié)直腸癌

      日本在國內(nèi)開展的替吉奧單藥治療晚期結(jié)直腸癌患者的兩個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)[8、14],實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示患者腫瘤緩解率分別為年齡35.5%和39.5%,患者中位總生存期分別達(dá)到11.9個(gè)月和12.6個(gè)月,首次證明了替吉奧用于治療晚期結(jié)直腸癌有效。

      韓國11個(gè)研究中心開展的替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)對照卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(COX)一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床研究[9],共隨機(jī)入組345例患者,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SOX組和COX組中位無進(jìn)展生存期分別為7.1個(gè)月和6.3個(gè)月(HR=0.809[0.633-1.033],P=0.087),總生存期分別為20.9個(gè)月和19.9個(gè)月(HR=0.897[0.638-1.260],P=0.530),總緩解率分別為48.9%和34.2%(Odds=1.81[1.157-2.839],P=0.009)。兩組結(jié)果相似,SOX組略優(yōu)于COX組,但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。同事兩組毒性反應(yīng)均較輕,沒有明顯差異。該試驗(yàn)提示SOX方案一線治療晚期結(jié)直腸癌在療效方面非劣于COX方案。也為結(jié)直腸癌的治療提供了新的治療選擇。

      3.非小細(xì)胞肺癌

      在既往非小細(xì)胞肺癌的治療中,5-氟尿嘧啶不推薦用于該腫瘤的治療,但是替吉奧的出現(xiàn)改變了非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀。日本30家醫(yī)院開展的替吉奧聯(lián)合卡鉑對照紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療563例既往未接受化療的晚期(ⅢB/IV)非小細(xì)胞癌臨床研究(LETS研究)研究中[10],患者被隨機(jī)分為兩組:一組患者接受卡鉑 AUC[5mg/(ml·min),d1]和替吉奧[80mg/(m2·天)];40mg/m22 次/日,d1 -d14)治療;另一組患者接受卡鉑AUC[6mg/(ml·min),d1]和紫杉醇(200mg/m2,d1)治療,21天為一個(gè)周期。結(jié)果顯示:替吉奧聯(lián)合卡鉑組和紫杉醇聯(lián)合卡鉑組中位總生存期分別為15.2個(gè)月和13.1個(gè)月,總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.956。因此替吉奧聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌非劣于紫杉醇聯(lián)合卡鉑。其中在亞型分析中:鱗狀細(xì)胞肺癌組,替吉奧聯(lián)合卡鉑組中位總生存期為14.0個(gè)月,紫杉醇聯(lián)合卡鉑組為10.55個(gè)月,患者生存相差3.4個(gè)月,總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.713。結(jié)果似乎表明替吉奧聯(lián)合卡鉑治療鱗癌相比目前的化療方案患者生存獲益更大。應(yīng)開展進(jìn)一步的前瞻性研究以評估替吉奧聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌中鱗癌的療效。

      4.胰腺癌

      胰腺癌的治療一直是惡性腫瘤治療領(lǐng)域的難題,目前臨床治療中各種方案患者獲益均沒有太大差別,在日本,替吉奧為治療胰腺癌的主要藥物[11~13]。在日本和中國臺灣學(xué)者共同發(fā)起一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告中[11],680例不可切除且化療初治的晚期胰腺癌患者(ECOG PS 0~1分),隨機(jī)分為吉西他濱組、替吉奧組、替吉奧聯(lián)合吉西他濱組。主要終點(diǎn)為OS。結(jié)果顯示,替吉奧對患者總生存的改善不劣于吉西他濱;吉西他濱組和替吉奧聯(lián)合吉西他濱組患者總生存的改善無明顯差異,但對無進(jìn)展生存期的改善有顯著差異,分別為4.1個(gè)月和5.7個(gè)月(P<0.0001)。吉西他濱組、替吉奧組、替吉奧聯(lián)合吉西他濱組患者的總緩解率分別為13.3%,21.0%和29.3%。該試驗(yàn)也證實(shí)了替吉奧是治療胰腺癌有效的藥物。

      綜上所述,替吉奧是對胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌均有顯著的療效氟尿嘧啶類藥物,是一種安全、有效的口服抗癌藥物。目前國內(nèi)僅有治療胃癌適應(yīng)癥,隨著國內(nèi)替吉奧治療其他腫瘤適應(yīng)癥的拓展,替吉奧在臨床的使用將會更加廣泛。替吉奧是一種值得我們期待的應(yīng)用于多種腫瘤治療的藥物。

      1 周勇義,郭啟華,古學(xué)新.抗癌藥物研究動(dòng)態(tài)簡介[J].化學(xué)教育,2004,5:10 -13.

      2 Ueno H,et al.Oncology 2005;69:421-427.

      3 福島正和,等.Tegafur(FT)に2つの Biochemical Modulatorを配合した新規(guī)5-Fu系抗癌剤S-1の配合比に関する研究.社內(nèi)資料,研究報(bào)告書No.149(1999).

      4 Shirasaka,T.Devemopment History and Concept of an Oral Anticancer Agent S-1(TS -1w):Its Clinical Usefulness and Future Vista[J].Jpn J Clin Oncol,2009,39(1):2 -15.

      5 Koizumi W,Narahara H,Hara T,Takagane A,Akiya T,Takagi M,et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol.2008;9(3):215 -221.

      6 ASCO 2008,Chicago.

      7 Sakuramoto S,Sasako M,Yamaguchi T,et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S - 1,an oral fluoropyrimidine[J].N Engl J Med,2007,357(18):1810 -1820.

      8 Matsumura Y,Hamaguchi T,Ura T,Muro K,Yamada Y,Shimada Y,Shirao K,Okusaka T,Ueno H,Ikeda M,Watanabe N[J].Br.J.Cancer,2004,91:1775 -1781.

      9 Young Suk Park,et al.ASCO 2011 Abstract#3524.

      10 T.Hirashima,et al.ASCO 2011 Abstract#7552.

      11 Tatsuya Ioka,et al.ASCO 2011 Abstract#4007.

      12 Conroy T,et al.ASCO 2010.Abstract 4010.

      13 S.Vemulapalli,A.C.Mita,N.S.Gallegos,G.Anderson,et al.Phase I study of ATI- 1123,a novel human serum albumin-stabilized docetaxel liposomal formulation,in patients with advanced solid malignancies[J].J Clin Oncol,29:2011(suppl;abstr 2609)

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