阿爾茨海默病與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)展

尤 玥 李子建

阿爾茨海默病(AD)的主要神經(jīng)病理學(xué)特征包括神經(jīng)元的減少及老年斑(senile plaque，SP)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的出現(xiàn)。病患表現(xiàn)出與自身年齡和受教育程度不相符的認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p傷和日常生活能力慢性退行，常伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為能力障礙，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因其發(fā)病率逐年增加，已成為許多國家主要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，全球目前超過7000萬人有不同程度的癡呆，其中AD超過50%［1］。美國著名精神科專家Petersen［2］于1996年提出輕度認(rèn)知障礙(MCI)，隨著對AD了解的逐漸深入，MCI被許多學(xué)者認(rèn)為是AD的極早期階段，代表了正常老齡化向癡呆的過渡狀態(tài)，與AD的密切關(guān)系備受人們關(guān)注。

1.事件相關(guān)電位N400

MCI具有可逆性，因此，盡早確診非常迫切和必要。目前，量表、臨床表現(xiàn)及一系列神經(jīng)心理學(xué)測試已成為MCI的主要臨床診斷依據(jù)。以事件相關(guān)電位N400為指標(biāo)研究老年MCI患者N400的特點及臨床價值，可以為AD的早期診斷提供一定的幫助。事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù)是利用固定刺激-反應(yīng)的鎖時關(guān)系，從頭顱表面記錄到的大腦的特殊的誘發(fā)電位。N400是一種與語言認(rèn)知事件相關(guān)的內(nèi)源性成分，它反映的語言相關(guān)的認(rèn)知活動可作為評價大腦高級心理活動的客觀指標(biāo)［3］。與其相關(guān)的違例實驗［4］的結(jié)果提示了MCI患者的語言認(rèn)知能力低于常人，進(jìn)而推測MCI患者可能存在腦部氧代謝障礙，糖代謝障礙或血流灌注不足等癥狀，從而使患者腦神經(jīng)元受損，神經(jīng)突觸聯(lián)系減少，神經(jīng)電活動傳導(dǎo)速度減慢，語言存儲過程延遲，認(rèn)知難以達(dá)到所需深度，提取的相應(yīng)信息量減少，記憶能力減退。

2.糖尿病

認(rèn)知功能損害的影響因素眾多，高脂血癥、冠心病、房顫、吸煙飲酒、肥胖、心臟病，甚至還有受教育程度。糖尿病也是危險因素之一。40余年來，國外進(jìn)行了眾多的流行病學(xué)調(diào)查，然而糖尿病與AD之間的關(guān)聯(lián)性在流行病研究領(lǐng)域尚無定論。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，許多研究認(rèn)為糖尿病能引起AD的發(fā)病，其原理是通過高血壓和高血脂的合并引起血管的改變，同時高血糖還能對腦和血管產(chǎn)生直接的損害，又由于產(chǎn)生了胰島素抵抗的現(xiàn)象使胰島素的傳導(dǎo)通路發(fā)生改變，胰島素直接改變了突觸的可塑性和學(xué)習(xí)記憶［5，6］，或?qū)е律窠?jīng)元線粒體功能紊亂引起大腦退行性疾?。?］。還有基礎(chǔ)研究認(rèn)為糖尿病與腦梗死有關(guān)，而與AD的病理改變無關(guān)［8］。近幾十年來，有調(diào)查研究表明糖尿病與AD成正相關(guān)，也有調(diào)查表明糖尿病與癡呆成正相關(guān)而與AD無關(guān)，但都因考慮因素不夠充分而致使結(jié)果不可靠。由于糖尿病是各類MCI的危險因素，而MCI又有可能是AD的過渡狀態(tài)，故有學(xué)者認(rèn)為與AD有一定的相關(guān)性，并對其開展研究。然而糖尿病與AD是否相關(guān)、關(guān)聯(lián)程度如何，仍難以定論。

3.載脂蛋白Eε4

此外，載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性與MCI和AD易感性也存在一定的關(guān)系。ApoE在腦中主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，以膽固醇和脂質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運的方式調(diào)節(jié)突觸的重塑及細(xì)胞間的物質(zhì)交換，并對Aβ的聚集和清除有調(diào)節(jié)作用［9］。ApoE的不同亞型對腦中脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)存在差異，這可能與ε4基因增加MCI與AD發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制相關(guān)。MCI向AD的轉(zhuǎn)化率很高，且ApoEε4基因是目前最重要的散發(fā)性AD易感基因，因此ε4基因可能與MCI密切相關(guān)。Farlow等［10］對494例MCI患者的研究發(fā)現(xiàn)，ε4基因攜帶者海馬區(qū)體積更小，認(rèn)知功能更差，病理變化與AD相似。亦有研究證明MCI患者中ε4攜帶者轉(zhuǎn)化為AD的概率更高［11］。以上證據(jù)可說明ε4基因可促使MCI患者進(jìn)展為AD，并且導(dǎo)致了MCI向AD的高轉(zhuǎn)化率。因此MCI可能并非AD的獨立危險因素，兩者的遺傳學(xué)差異有待進(jìn)一步的研究。ε4基因作為AD的危險因素，亦能增加MCI的發(fā)病風(fēng)險，同時促進(jìn)MCI認(rèn)知功能惡化［12］。許多研究結(jié)果表明，ε4基因是MCI和AD共同的危險因素，這與其他AD或MCI的研究報道相一致［13］。

4.錯誤記憶

如今，對于AD患者記憶損傷的研究不僅僅局限于記憶力減退的方面，還關(guān)注相關(guān)的錯誤記憶。DRM范式作為現(xiàn)階段AD患者錯誤記憶研究領(lǐng)域中最主要和最常用的范式越來越多地被廣大研究者所使用。早期，Budson 等［14，15，16］以及Watson等［17］人通過對標(biāo)準(zhǔn)DRM范式的利用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，雖然AD患者正確記憶功能較差，但錯誤記憶卻較少產(chǎn)生。隨著對DRM范式及其變式的開發(fā)利用，研究者又設(shè)計了一些本質(zhì)為降低任務(wù)難度的實驗程序，如特異性啟發(fā)和重復(fù)學(xué)測次數(shù)。然而研究者發(fā)現(xiàn)，降低任務(wù)的難度可以減少正常老年人與年輕人的錯誤記憶，卻使AD患者的錯誤記憶增加。這是因為正確記憶基于細(xì)節(jié)記憶和要義記憶，而錯誤記憶只基于要義記憶，AD患者的要義記憶受損，即發(fā)現(xiàn)或概括一些信息的共性，并將這些抽象的共性信息進(jìn)行編碼，保持的能力受損［15，18］，因而出現(xiàn)了上述結(jié)果。現(xiàn)有研究對要義記憶受損機(jī)制尚未明確，對AD患者錯誤記憶研究結(jié)果的應(yīng)用也不是很充分。未來的相關(guān)研究可以用行為實驗控制某一認(rèn)知過程，考察其他認(rèn)知功能的損害對結(jié)果影響，或者利用統(tǒng)計學(xué)方法，量化可能對結(jié)果產(chǎn)生影響的認(rèn)知功能及其受損程度，進(jìn)而利用回歸法分析不同認(rèn)知功能的受損對于AD患者錯誤記憶表現(xiàn)的貢獻(xiàn)大小。

5.小結(jié)

MCI作為介于正常衰老與癡呆之間的認(rèn)知功能缺損狀態(tài)，癥狀不明顯，尤其是除記憶減退外的其他認(rèn)知功能的衰退，必須通過多種神經(jīng)心理學(xué)評價工具才可探測。近年來研究發(fā)現(xiàn)，對于較單純的記憶損害者而言，高級語言功能、視空間和執(zhí)行功能、注意力等認(rèn)知功能受損的老年MCI患者是具有更高的AD轉(zhuǎn)化率的高危人群［19，20］。因此盡早對 MCI患者確診和給予治療干預(yù)非常必要。然而關(guān)于對MCI進(jìn)行干預(yù)治療還處在探索階段，隨著人口老齡化，癡呆患者將會日益增多，為了更好地做到對AD的預(yù)防和早期干預(yù)，MCI的發(fā)展研究值得關(guān)注。

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