STK39基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇蘋趙凇尹昭

高血壓不僅是中風(fēng)，心肌梗死的主要危險(xiǎn)因素，而且也能引起充血性心臟衰竭，終末期腎功能損害等疾?。?］。高血壓病患者占全球成人人口的25%～30%［2］，有許多危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、種族、肥胖、糖尿病、生活方式、遺傳等［3，4］。在這些因素中，遺傳因素，估計(jì)在30%～50%的總?cè)丝谥杏绊懷獕鹤兓?］。最近，一個(gè)新的高血壓易感基因——STK39(serine threonine kinase 39，絲氨酸蘇氨酸激酶39)，由一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究在阿米什人口中確定［6］。

1.STK39基因特點(diǎn)

STK39基因含有18個(gè)外顯子，在染色體2q24.3上跨越約300kb的長(zhǎng)度。被全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)通過的與血壓相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs)位于內(nèi)含子1-8，經(jīng)測(cè)序鑒定沒有編碼或剪接變異體［6］。Wang和他的同事用熒光素酶報(bào)告結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明，該基因的1個(gè) SNP位點(diǎn)(rs35929607)，該SNP位點(diǎn)位于第2內(nèi)含子的一個(gè)保守區(qū)域，在體外表達(dá)能夠改變標(biāo)記者的結(jié)構(gòu)。這個(gè)SNP位點(diǎn)被GWAS確定為單核苷酸多態(tài)性的連鎖不平衡，為所觀察到的關(guān)聯(lián)提出了可能的作用機(jī)制。

被WNK1(無賴氨酸激酶1)和WNK4(無賴氨酸激酶4)磷酸化后，STK39的產(chǎn)物編碼SPAK(STE20相關(guān)脯氨酸丙氨酸豐富的蛋白激酶)蛋白質(zhì)，這種蛋白與參與鹽運(yùn)輸和滲透細(xì)胞體積調(diào)控的離子共同轉(zhuǎn)用體相互作用，包括在腎鹽排泄中涉及的噻嗪類敏感的Na+/Cl-通道(NCC)和袢利尿劑敏感的 Na+/K+/Cl-通道(NKCC)共同轉(zhuǎn)用體［7～10］。因此，WNK-SPAK-NKCC2/NCC途徑在調(diào)節(jié)鈉的重吸收的過程中起關(guān)鍵作用。此外，在WNK1和WNK4基因的突變可引起以高血壓和高鉀血癥為特征的2型醛固酮減少癥，而在NKCC2和NCC通道編碼基因的突變則可分別引起I型Bartter和Gitelman綜合征［9］。最后，SPAK基因剔除的小鼠顯示出Gitelman綜合征的一個(gè)樣型以及受損的血管收縮［11］。因此，在這一途徑中的基因變異，包括STK39，為鹽敏感性和高血壓提供強(qiáng)有力的理由支持。

2.STK39基因與血壓的關(guān)系

早在2009年發(fā)表的高血壓的全基因組關(guān)聯(lián)研究的第一個(gè)積極的結(jié)果，是鑒定一個(gè)可能的高血壓易感基因STK39［6］。在542人參加的阿米什家庭糖尿病隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，幾個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶基因多態(tài)性與收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)有關(guān)。該關(guān)聯(lián)在一個(gè)阿米什和4個(gè)非阿米什白人樣本中得到復(fù)制，在包括所有研究(N?7125)的一項(xiàng)薈萃分析，達(dá)到暗示性的顯著水平(P＜10-6)。有趣的是，在阿米什人口中，兩個(gè)主要的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)(rs6749447和rs3754777)和位于第二個(gè)內(nèi)含子的保守區(qū)域的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)(rs35929607)幾乎完全連鎖不平衡。后者被認(rèn)為是有功能的，其小G的等位基因與體外增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)［6］。

盡管有這些令人鼓舞的元素，但進(jìn)一步研究并沒有確定STK39在血壓的遺傳測(cè)定中有明確的意義。雖然在非裔美國(guó)人中最近完成的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，STK39的幾個(gè)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs)與收縮壓和舒張壓相關(guān)，盡管沒有達(dá)到全基因組水平的顯著性［12］。但是到目前為止，累計(jì)超過60000人的兩個(gè)最大的高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究卻沒有這樣的相關(guān)報(bào)道［13，14］。此外，Ho等人企圖在婦女健康研究的一個(gè)子集中復(fù)制［15］，不幸的是，STK39軌跡不包括在詳細(xì)分析，因?yàn)樗鼪]有滿足預(yù)先設(shè)定的GWAS復(fù)制標(biāo)準(zhǔn)(即B-系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤差不會(huì)在最初的出版物)。最后，Cunnington等在1372英國(guó)白人家庭成員的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，無論是靜態(tài)血壓還是動(dòng)態(tài)血壓都與位于STK39內(nèi)的三個(gè)單核苷酸多態(tài)性之間沒有關(guān)聯(lián)，其中包括認(rèn)為具有功能的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs35929607［16］。Julio等人的研究亦證實(shí)STK39變種和BP之間可能沒有明顯的臨床相關(guān)聯(lián)系。

但Fava等人的研究是第二項(xiàng)專門在白種人中復(fù)制STK39與血壓變異之間關(guān)聯(lián)的研究［18］。參與人數(shù)是Cunnington等人研究［16］的15倍以上，其以人口而非以家庭為基礎(chǔ)，還包括縱向數(shù)據(jù)。作為一個(gè)整體，它提供了有利于STK39在高血壓患病率及可能的發(fā)病率適度的影響的片狀的證據(jù)。國(guó)內(nèi)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科相關(guān)研究建議STK39是一個(gè)男性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其基因內(nèi)的各位點(diǎn)可以交互作用以及有控制血壓的功能。

3.總結(jié)

在過去幾十年，為確定與血壓性狀或高血壓相關(guān)的基因和染色體位點(diǎn)，已作出很大努力。通過候選基因法和全基因組關(guān)聯(lián)研究家庭和零星的個(gè)人，幾十個(gè)易感基因和位點(diǎn)被確認(rèn)［13，14，20，21］。不幸的是，在一個(gè)人口中發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)，通常不能很好地在其他人群中復(fù)制［22，23］。這種不一致可能是由于高血壓病因的異質(zhì)性，或者是由于人口分層造成的遺傳關(guān)聯(lián)研究的混雜［24］。因此，STK39基因多態(tài)性與血壓之間的關(guān)系還有待于在多個(gè)人群中進(jìn)一步研究。

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