OSAHS患者腎功能早期損傷的研究進(jìn)展

張 穎 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053欽光躍 浙江醫(yī)院呼吸內(nèi)科

OSAHS患者腎功能早期損傷的研究進(jìn)展

張 穎 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053欽光躍 浙江醫(yī)院呼吸內(nèi)科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 腎功能損傷 早期指標(biāo)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是由于患者睡眠時(shí)反復(fù)上氣道塌陷、阻塞引起的呼吸暫停和低通氣，以睡眠打鼾、間歇低氧、睡眠結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)的臨床常見(jiàn)病?？稍斐尚哪X血管、呼吸、消化等多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能損害。OSAHS能夠引起腎功能損傷早年存在爭(zhēng)議，近年來(lái)學(xué)者們已達(dá)成共識(shí)。本文就近年來(lái)OSAHS腎功能早期損傷的研究進(jìn)展加以綜述。

1 OSAHS患者腎功能損傷的機(jī)制

OSAHS患者的主要病理生理改變包括睡眠結(jié)構(gòu)破壞、胸內(nèi)負(fù)壓增大、間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，這些內(nèi)環(huán)境變化都會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損傷，其中后兩者起主要作用。

OSAHS患者睡眠時(shí)呼吸暫停憋氣致胸腔內(nèi)負(fù)壓增大，心臟受到牽拉，心房釋放ANP（心鈉素）增加[1]。高濃度的ANP舒張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈[2]，導(dǎo)致腎血流量降低并使腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)，一方面可致缺血性腎損害，另一方面正常情況下不能被濾過(guò)的大分子蛋白“漏出”，產(chǎn)生蛋白尿；此外，ANP可作用于腎臟內(nèi)髓集合管抑制Na+重吸收，作用于遠(yuǎn)端小管抑制水的重吸收，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的利水、利Na+作用，這也正是OSAHS患者常常發(fā)生夜尿增多現(xiàn)象的原因之一。

睡眠呼吸暫停致間歇低氧，刺激交感神經(jīng)使其興奮性增高，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)大的縮血管作用，其收縮腎出球小動(dòng)脈的作用強(qiáng)于入球小動(dòng)脈，繼而引起缺血性腎損害和蛋白尿；反復(fù)低氧血癥，高碳酸血癥，可相繼引起肺動(dòng)脈高壓，右心房壓力升高，中心靜脈壓升高，腎靜脈壓力升高，腎小球毛細(xì)血管靜脈壓升高，從而使腎小球基底膜的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，產(chǎn)生蛋白尿[3]。

2 OSAHS患者腎臟受累早期表現(xiàn)

常規(guī)評(píng)判腎功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：尿常規(guī)、血清肌酐、尿素氮，但敏感性較差。一般認(rèn)為當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率降至正常50%以下時(shí)，血清尿素氮才開始升高，腎小球?yàn)V過(guò)率降至正常的1/3時(shí)，血清肌酐才會(huì)迅速升高。正因?yàn)槿绱?，近年?lái)眾多學(xué)者致力于腎功能損傷早期指標(biāo)的研究，并取得了一定成果，目前比較公認(rèn)的指標(biāo)包括：①腎小管功能指標(biāo)：尿NAG（N-乙酰-β-D氨基葡萄糖酐酶）、尿β2-MG（β2微球蛋白）、尿α1-MG（α1微球蛋白）、尿RBP（視黃醇結(jié)合蛋白）。②腎小球功能指標(biāo)：血清胱抑素C、血清β2-MG。

2.1 夜間多尿 夜間多尿癥狀是OSAHS患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，Hadjuk等[4]對(duì)138例OSAHS患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)其病理性夜尿癥的發(fā)生率為47.8%。慈書平等[5]對(duì)OSAHS患者78例與年齡、性別和基礎(chǔ)疾病相配對(duì)的無(wú)OSAHS患者75例，進(jìn)行了晝夜尿量和次數(shù)的觀察，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者夜尿次數(shù)和夜尿量均高于健康對(duì)照組。同時(shí)有研究表明[6]，OSAHS患者除夜尿次數(shù)、夜尿量明顯增多外，還伴有夜尿滲透壓降低、尿Na+排泄增加。

OSAHS患者夜間多尿的原因可能為：①腎小管-間質(zhì)改變，水、鈉等重吸收功能下降。腎小管的血液供應(yīng)不及腎小球豐富，當(dāng)缺血缺氧發(fā)生時(shí)，腎小管功能損傷往往先于腎小球，表現(xiàn)為腎小管重吸收和分泌功能下降；②血ANP水平升高，ANP能夠通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)、腎髓質(zhì)血流，抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水鈉的重吸收起到強(qiáng)大的利尿、利鈉作用。

2.2 微量蛋白尿 OSAHS患者伴有蛋白尿的現(xiàn)象是十分常見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率為64%，國(guó)內(nèi)為20% 66%[7]。Casseriy等[8]報(bào)道OSAHS患者中很少發(fā)現(xiàn)腎病范圍的蛋白尿，且早期多為功能性、可逆性，隨OSAHS的治療好轉(zhuǎn)減少甚至消失。原因可能為：①腎小球“高濾過(guò)”狀態(tài)。Kinebuchi等[9]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者早期GFR正常，腎血流量降低，而FF（濾過(guò)分?jǐn)?shù)）升高。隨著腎血流量進(jìn)一步減少，GFR降低，而FF進(jìn)一步升高，腎小球處于高率狀態(tài)。OSAHS患者通過(guò)ANP分泌增加和激活RASS兩種途徑收縮出球小動(dòng)脈、擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，使腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)。當(dāng)腎小球處于高濾狀態(tài)時(shí)，原本不能被腎小球?yàn)V過(guò)的大分子蛋白“漏出”，產(chǎn)生蛋白尿。②OSAHS患者反復(fù)呼吸暫停致低氧、高碳酸血癥，使肺動(dòng)脈壓、右心房壓、中心靜脈壓、腎靜脈壓、和腎小球毛細(xì)血管靜水壓依次升高，引發(fā)腎小球基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，蛋白基底膜濾出，產(chǎn)生蛋白尿。

2.3 腎小球?yàn)V過(guò)率輕度下降 腎小球?yàn)V過(guò)是代謝產(chǎn)物排泄的主要形式。GFR主要取決于濾過(guò)系數(shù)(包括濾過(guò)膜的面積和通透性)以及有效濾過(guò)壓 (有效濾過(guò)壓＝腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓-腎小囊內(nèi)壓-血漿膠體滲透壓)。但有效濾過(guò)壓并非固定不變，隨著濾過(guò)液的不斷生成，血漿膠體滲透壓不斷升高，有效濾過(guò)壓隨之下降，并最終達(dá)到濾過(guò)平衡。腎血漿流量對(duì) GFR產(chǎn)生很大影響，主要是影響濾過(guò)平衡的位置。如果腎血漿流量減少，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血漿膠體滲透壓的上升速度加快，濾過(guò)平衡靠近出球小動(dòng)脈端，GFR將減少。但在腎血流量減少早期，腎小球會(huì)通過(guò)“高濾過(guò)”作為代償，使GFR維持在正常范圍，甚至輕度升高。腎小球長(zhǎng)期超負(fù)荷工作的結(jié)果是腎小球肥大和局灶節(jié)段性腎小球硬化，此時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)功能已有不同程度下降，進(jìn)一步發(fā)展可以出現(xiàn)腎病綜合征和腎功能衰竭[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降早期，血清肌酐、尿素氮可維持在正常范圍，GFR也可正常。但血β2-MG、血胱抑素C可以較早的反映腎小球功能的下降。β2-MG是一種分子量為11 800的小分子蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液中，在正常人體內(nèi)生成和釋放速度恒定，能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，濾過(guò)的β2-MG約99.9%由近曲小管細(xì)胞重吸收和代謝分解，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)功能下降時(shí)血β2-MG升高，故血β2-MG可作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的理想指標(biāo)。近期國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)OSAHS患者血清β2-MG水平進(jìn)行了研究，所有的研究對(duì)象血肌酐、尿素氮、GFR均在正常范圍。發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比輕、中度OSAHS組血清β2-MG含量無(wú)顯著性差異,重度OSAHS組血β2-MG含量明顯升高[11]。提示當(dāng)發(fā)生腎小球?yàn)V過(guò)功能下降時(shí)，血β2-MG的升高早于血肌酐和尿素氮的升高，早于GFR的下降。

胱抑素C在組織中產(chǎn)生的速度恒定，由于其分子量小，在生理pH環(huán)境中帶正電荷，因此能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，并在近曲小管幾乎完全被重吸收和降解，不再重新回到循環(huán)中。同時(shí)腎小管也不分泌胱抑素C，并且胱抑素C的濃度不受炎癥、惡性腫瘤、肌肉、性別以及感染等的影響。因此血清中的胱抑素C的濃度就由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，也就成為反映腎小球?yàn)V過(guò)功能非常靈敏的標(biāo)志物。羅國(guó)仕等[12]對(duì)OSAHS患者胱抑素C水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)盡管OSAHS組血肌酐、尿素氮都在正常范圍，而血胱抑素C水平較健康對(duì)照組卻有明顯升高。此外，還發(fā)現(xiàn)重度組血清胱抑素C較輕、中度組升高。此研究結(jié)果與國(guó)外Canales、Kato等[13-14]的研究結(jié)論一致。由此推測(cè)在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降早期，胱抑素C的靈敏度高于β2-MG。分析其原因可能為：①兩種蛋白分子量都較小，在生理pH中都帶正電荷，因此可自由通過(guò)腎小球。在近曲小管β2-MG幾乎全部被重吸收和分解，而胱抑素C則幾乎完全降解，不再回到循環(huán)中。②胱抑素C較β2-MG分子量大，在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降早期濾過(guò)減少，而分子量相對(duì)小的β2-MG影響卻不大。

2.4 腎小管重吸收和分泌功能下降 OSAHS患者存在腎小管功能的損傷已被許多學(xué)者證實(shí)。近年來(lái)普遍被大家認(rèn)同的能夠早期反映腎小管功能下降的指標(biāo)包括尿β2-MG、尿α1-MG、尿RBP，而尿NAG則是腎小管細(xì)胞早期損傷的靈敏指標(biāo)。

2.4.1 尿酶升高 NAG是一種高分子量（40000μ）的溶酶體酶，廣泛存在于機(jī)體各組織細(xì)胞內(nèi)。因其分子量大、在血漿中半衰期僅為5 min，正常情況下不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，平時(shí)尿中僅有少量的NAG，由腎小管上皮細(xì)胞在胞吐時(shí)漏出。NAG在腎近曲小管中含量最多，當(dāng)近端小管細(xì)胞受損時(shí)，大量NAG被釋放，進(jìn)入腎小管腔，使尿NAG升高，因此尿NAG可作為反映腎小管損害的敏感且特異的指標(biāo)[15-16]。近期研究發(fā)現(xiàn)，NAG在腎功能早期損傷的敏感度、特異性、準(zhǔn)確性分別為96.9%、90.2%、91.6%[17]，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生早期腎損害時(shí)，敏感度尿NAG＞尿β2-MG＞尿α1-MG[18]。但目前國(guó)內(nèi)外OSAHS患者尿NAG的報(bào)道很少，尚未檢索到OSAHS患者尿α1-MG的相關(guān)研究報(bào)道。

2.4.2 尿特種蛋白升高 ①尿β2-MG：正常情況下β2-MG在近曲小管幾乎完全被重吸收，僅有0.1%隨尿液排出體外，當(dāng)腎小管重吸收功能下降時(shí)尿β2-MG可迅速升高。羅國(guó)仕等研究發(fā)現(xiàn)雖然OSAHS患者血β2-MG與健康對(duì)照組無(wú)明顯差異，但尿β2-MG卻明顯高于對(duì)照組，并且輕、中、重三組OSAHS患者存在明顯組間差異[12]；提示OSAHS患者存在早期腎小管功能的下降，且用尿β2-MG反映OSAHS腎小管功能敏感性佳。②尿α1-MG：α1-MG是由人體肝臟和淋巴細(xì)胞合成的一種糖蛋白，其分子量約為23000μ。血液中的α1-MG以兩種方式存在，即游離的α1-MG和與IgA結(jié)合的α1-MG。游離的α1-MG可自由通過(guò)腎小球，約99%被腎小管重吸收和代謝。當(dāng)腎小管重吸收功能受損時(shí)，其排出量增加[19]。由于α1-MG在尿中不受酸堿度和尿路感染的影響，因此較尿β2-MG穩(wěn)定，但敏感性不及尿β2-MG[18]。③尿RBP：尿RBP是一種低分子量的親脂載體蛋白（相對(duì)分子質(zhì)量為21000），廣泛分布在人體血清、腦脊液、尿液中。RBP本身具有很好的穩(wěn)定性，在體內(nèi)的含量相對(duì)恒定，一般情況下，正常人尿中RBP的含量很少。當(dāng)腎小管的重吸收功能受損時(shí)，尿RBP含量明顯升高，可作為評(píng)價(jià)腎小管重吸收功能的又一敏感指標(biāo)[20-21]。近期研究證實(shí)，尿RBP升高出現(xiàn)在明顯蛋白尿出現(xiàn)以前，并且與尿α1-MG有良好的相關(guān)性[22]。

以上三種蛋白因其分子量小，在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降早期影響較小，血清中升高不明顯。但三種小分子蛋白都可經(jīng)小管重吸收，當(dāng)腎小管重吸收和分泌功能受損時(shí)，他們?cè)谀蛑忻黠@升高，可作為腎小管功能下降的靈敏指標(biāo)。此外，吳偉嵐等[23]在研究尿NAG、尿α1-MG與腎小管間質(zhì)病理變化關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)尿NAG和尿α1-MG較單一指標(biāo)陽(yáng)性更高，聯(lián)合檢測(cè)尿NAG和尿α1-MG可動(dòng)態(tài)觀察腎小管間質(zhì)病變過(guò)程。

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2011-09-13