Simvastatin inhibited cardiac hypertrophy and fibrosis in apolipoprotein E-deficient mice fed a "Western-style diet" by increasing PPAR alpha and gamma expression and reducing TC,MMP-9, and Cat S levels

中國人群血脂水平和血脂異?；疾÷孰m然尚低于多數(shù)西方國家，但隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高和生活方式的變化，曾經(jīng)吃慣泡飯醬菜、白粥饅頭、大餅油條、糍飯豆?jié){的人們未必意識到，中國人“低脂肪、低蛋白、低熱量、高碳水化合物”的傳統(tǒng)膳食結(jié)構(gòu)正悄然向“高脂肪、高蛋白、高熱量、低碳水化合物”的西方型膳食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。其后果是，人群平均的血清總膽固醇水平正逐步升高，近20余年冠心病發(fā)病率和病死率逐步上升。

中國人的疾病譜發(fā)生了改變：心腦血管疾病躍居發(fā)病率和死亡率的第一位；高血壓、心臟病的發(fā)病率越來越年輕化，40－50歲成了高發(fā)年齡段，而且來勢兇猛，猝死率高，給個人工作生活乃至家庭社會帶來不幸。

“西方化”飲食指的是歐美國家的飲食習(xí)慣。其飲食特點(diǎn)是三高一低，即高脂肪、高蛋白、高熱量及低纖維。

心腦血管疾病的成因某種程度上與飲食結(jié)構(gòu)“三高一低”，營養(yǎng)失衡有關(guān)。此外，早飯不吃，中飯少吃，晚飯大吃特吃，睡覺前再補(bǔ)吃的不良飲食習(xí)慣屢見不鮮。

我國的隊(duì)列研究表明，血清總膽固醇(total cholesterol,TC) 或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproteincholesterol,LDL-TC) 升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素之一。

為此，對血脂異常的防治必須及早給予重視。

心肌肥厚是心臟對導(dǎo)致其前后負(fù)荷過重的多種病理刺激的代償性反應(yīng)，是一個漸進(jìn)的復(fù)雜過程，是臨床上多種心血管疾病向終末階段發(fā)展的共同的病理生理基礎(chǔ)。

其對心臟的直接作用是增加心衰和心律失常的發(fā)生率，減少冠狀動脈血流儲備、增加心肌缺血事件，是引起心血管疾病發(fā)生率和死亡率顯著升高的獨(dú)立危險因素。

幾種心血管疾病都可能通過不同途徑造成心肌損傷，導(dǎo)致心肌重塑。大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過藥物干預(yù)，心肌重塑是可能逆轉(zhuǎn)的。

心肌肥厚的病理變化包括心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖以及心臟細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）改建等多方面的改變，即心肌重塑。

心肌重塑包括心肌細(xì)胞重構(gòu)及心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)。

心肌肥厚時心肌細(xì)胞蛋白合成增加，體積增大，直徑增寬或長度增加，肌節(jié)數(shù)量增多并伴有纖維組織增生；而心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)是膠原生成和降解兩方面的失衡及膠原特性構(gòu)型和排列等異常改變的結(jié)果，主要表現(xiàn)為心肌膠原含量和結(jié)構(gòu)的變化。盡管從質(zhì)量上來說，心肌細(xì)胞是心臟的主要成分，但從細(xì)胞數(shù)量上來說，心肌細(xì)胞只占心臟的一小部分。心臟的非心肌細(xì)胞包括成纖維母細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞。

心肌細(xì)胞與非心肌細(xì)胞通過非常復(fù)雜的結(jié)締組織和細(xì)胞外基質(zhì)相互連接。目前認(rèn)為心肌ECM重構(gòu)在左室重塑和心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起了非常重要的作用，是導(dǎo)致舒張功能異常的主要因素。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，以高膽固醇飲食喂養(yǎng)大鼠8周后，左室膠原蛋白生成增加，說明高膽固醇飲食還可誘導(dǎo)心肌纖維化，推測可能涉及NO系統(tǒng)。

有學(xué)者以高膽固醇飼料喂養(yǎng)的新西蘭家兔為模型，觀察實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化形成過程中心肌膠原動態(tài)變化，結(jié)果顯示隨著周齡增加，動脈粥樣硬化的進(jìn)展，心肌膠原呈增高趨勢。有學(xué)者研究動脈粥樣硬化家兔的血管和心室重構(gòu)，結(jié)果表明長期的高脂飼料飼養(yǎng)使家兔血管壁內(nèi)皮受損，內(nèi)皮功能紊亂，血管壁的彈性纖維成分向非彈性成分轉(zhuǎn)化，膠原纖維增生、彈性纖維減少和管壁鈣化，呈現(xiàn)血管的彈性降低，僵硬度增大，即動脈發(fā)生了重構(gòu)，最終導(dǎo)致動脈壁斑塊的形成。

粥樣硬化導(dǎo)致的冠狀動脈管腔狹窄引起心肌缺血，從而使心肌失去正常的舒縮功能，為此左室不得不進(jìn)行形態(tài)及空間結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性調(diào)整，即左室重構(gòu)，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂、纖維化等異常改變，而心肌纖維化是心肌慢性缺血的必然反應(yīng)。

他汀類藥物是膽固醇合成通路中限速酶－3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，能減少膽固醇合成，加速低密度脂蛋白膽固醇的清除。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物還具有改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化增殖和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等降脂以外的作用。他汀類藥物能夠抑制成纖維細(xì)胞增殖、分泌和合成膠原蛋白。

根據(jù)以往研究和理論，本課題以西方膳食飼料喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠為模型，觀察24周齡、32周齡、40周齡時小鼠心臟的改變以及辛伐他汀干預(yù)后的改變。

本研究結(jié)果提示，高膽固醇喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠隨著周齡增加，膽固醇增加，抗氧化能力降低，加上ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化程度逐漸加重，心臟室壁逐漸增厚、心肌膠原逐漸增多，出現(xiàn)心肌重塑。

辛伐他汀可以降低血漿和心肌組織膽固醇水平，增強(qiáng)心肌抗氧化能力，減輕動脈粥樣硬化程度，可能減輕心肌重構(gòu)。