2型糖尿病患者24h尿糖與全天血糖譜的相關(guān)性分析

李 沖， 鄭麗麗， 翟紹忠， 卞 華， 高 鑫

1. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，鄭州 4500012. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，復(fù)旦大學(xué)代謝性疾病研究所，上海 200032

·論著·

2型糖尿病患者24h尿糖與全天血糖譜的相關(guān)性分析

李 沖1， 鄭麗麗1， 翟紹忠1， 卞 華2*， 高 鑫2

1. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，鄭州 4500012. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，復(fù)旦大學(xué)代謝性疾病研究所，上海 200032

目的： 探討2型糖尿病患者24 h尿糖與全天動態(tài)血糖波動和胰島功能的關(guān)系。方法： 對124例2型糖尿病住院患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查。應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)評估血糖波動，計(jì)算胰島β細(xì)胞分泌功能，分析24 h尿糖與CGMS血糖波動參數(shù)和胰島功能的關(guān)系。結(jié)果： 2型糖尿病患者平均腎糖閾(RTG)為11.8 mmol/L，其中75%患者的RTG升高(>10 mmol/L)，24 h尿糖平均為30.54 g。相關(guān)分析顯示，24 h尿糖與空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、MBG、空腹(餐前)血糖曲線下面積(AUC2)、餐后血糖曲線下面積(AUC1)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)正相關(guān)，與日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE)、RTG負(fù)相關(guān)，與病程、性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、日間血糖平均絕對差(MODD)、胰島β細(xì)胞1相分泌功能、HbA1c無相關(guān)性。多元逐步回歸分析顯示，24 h尿糖受多種因素的影響，影響因素從大到小分別為MAGE、MBG、FBG、eGFR、RTG、AUC2(β’分別為-0.668、0.437、0.148、0.116、-0.107、0.086；P<0.05)。結(jié)論： 大部分2型糖尿病患者腎糖閾升高。24 h尿糖排泄受血糖水平、動態(tài)血糖波動參數(shù)、eGFR、RTG的影響，其中MAGE對24 h尿糖排泄影響最大。血糖波動可能是尿糖排泄減少的預(yù)測因素。

24 h尿糖； 腎糖閾； 動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)； 血糖波動

2型糖尿病是一種慢性病，除胰腺、肝臟、脂肪、腸道和肌肉組織等對血糖具有調(diào)節(jié)作用外，腎臟在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中也起到了很大的作用，其對葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)作用包括糖異生、葡萄糖利用、腎小球?yàn)V過和近曲小管重吸收[1]。正常情況下，腎臟每天濾過和重吸收180 g糖，濾過的葡萄糖幾乎全部被重吸收，僅0.5 g從腎臟排泄[2]。在腎小管內(nèi)，葡萄糖主要通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)重吸收回血液，而位于近端腎小管管腔側(cè)細(xì)胞膜上的SGLT2負(fù)責(zé)腎小管中90%葡萄糖的重吸收。

近年來多項(xiàng)臨床研究顯示新型降糖藥SGLT2抑制劑可通過降低2型糖尿病患者的腎糖閾(RTG)，增加尿糖排泄，降低血糖[3-6]。但實(shí)際上RTG存在變異性，有資料顯示2型糖尿病患者的RTG與年齡、病程和體質(zhì)指數(shù)(BMI)有關(guān)[7]。以往認(rèn)為血糖濃度超過RTG越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。但2型糖尿病患者24 h尿糖除了與RTG有關(guān)，與全天動態(tài)血糖波動、胰島β細(xì)胞功能、以及腎小球?yàn)V過率的關(guān)系如何，目前鮮見相關(guān)報(bào)道。因此，本研究就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行深入探討，為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年11月至2016年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者124例，所有患者近6個(gè)月均未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、嚴(yán)重感染(尤其是泌尿系感染)、急性心腦血管意外、嚴(yán)重的肝腎功不全、未應(yīng)用過影響糖代謝的藥物，近1個(gè)月未用過維生素C、阿司匹林等影響尿糖的藥物。本研究為橫斷面調(diào)查研究。所有患者入院后佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)進(jìn)行48 h動態(tài)血糖監(jiān)測。有專人進(jìn)行CGMS數(shù)據(jù)下載和分析。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.2.1 精氨酸刺激試驗(yàn) 50例復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院受試者過夜空腹8～12 h，于次日8:00(至少保持安靜狀態(tài)0.5 h)抽取靜脈血，然后從一側(cè)肘靜脈注射25%的鹽酸精氨酸20 mL(5 g，上海信宜金朱藥業(yè)有限公司)，30 s內(nèi)推完，注射后2、4、6 min在留置針管側(cè)分別采血測血糖(plasma glucose，PG)、特異性C-肽(C-peptide，CP)。以精氨酸刺激后急性C肽反應(yīng)(ACR)評估胰島β細(xì)胞一相分泌功能：ACR=CP2 min+CP4 min+CP6 min/3-CP0 min。

1.2.2 口服葡萄糖耐量及胰島素釋放試驗(yàn) 74例鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院受試者過夜空腹8～12 h，抽取空腹血標(biāo)本，然后將75 g無水葡萄糖溶于250 mL水中，5 min內(nèi)喝完，分別于服糖后30、60、120、180 min采血測血糖和CP。采用改良胰島素C肽分泌功能指數(shù)評估胰島β細(xì)胞一相分泌功能：HOMA-CP=0.27×CP0 min/(PG0 min-3.5)+50。

1.3 標(biāo)本檢驗(yàn) 兩醫(yī)院采用葡萄糖氧化酶法檢測PG和24 h尿糖(佩戴CGMS第2天晨6:00至第3天晨6:00最后1次小便，共24 h尿液混勻送檢，其中第2天晨6:00第1次尿液棄去不要)，高壓液相色譜分析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，電化學(xué)發(fā)光法檢測CP(德國羅氏試劑盒)，CP批內(nèi)差異為5%，批間差異<5%。1.4 動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring system，CGMS) 兩醫(yī)院采用CGMS(美國Medtronic MiniMed公司)進(jìn)行72 h連續(xù)監(jiān)測，每5 min檢測皮下組織間液葡萄糖濃度，每天自動記錄288個(gè)測定值。分析數(shù)據(jù)時(shí)采用佩戴CGMS后第2天6:00至第3天6:00的血糖值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

血糖波動評價(jià)參數(shù)包括如下指標(biāo)：(1)平均血糖值(MBG)：受試者24 h監(jiān)測期間288個(gè)血糖值的平均值。(2)日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE)：受試者24 h血糖波動幅度大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計(jì)算，其波動幅度，并統(tǒng)計(jì)其波動次數(shù)，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值，用于評估日內(nèi)血糖波動。(3)日間血糖平均絕對差(MODD)：受試者2個(gè)連續(xù)24 h監(jiān)測期間CGMS相匹配測定值間的平均絕對差，用于評價(jià)日間血糖波動。(4)餐后血糖曲線下面積(AUC1)：每餐前即刻血糖水平以上的曲線下面積，用于評估全天餐后血糖升高的總量。(5)空腹(或餐前狀態(tài))血糖曲線下面積(AUC2)：全天血糖曲線下面積總量(AUC)—AUC1，用于評估全天空腹血糖升高的總量。

1.5 RTG的計(jì)算 (1)公式法[8]：24 h 尿糖(mg/min)= eGFR(dL/min)×[ MBG(mg/mL)- RTG(mg/mL)]。因本研究中入組的2型糖尿病患者24 h尿糖均在0.5 g以上，所以認(rèn)為MBG>RTG，直接采用該公式。(2)CGMS法：在總體人群中，當(dāng)尿糖出現(xiàn)陽性時(shí)從0:00至6:00 MBG的平均值。該種方法只能粗略計(jì)算總體人群的平均RTG，不能計(jì)算每個(gè)人的RTG。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 男性64例，女性60例，平均年齡(56±15)歲，糖尿病病程(7.9±6.7)年。公式法計(jì)算出平均RTG為(11.8±2.3)mmol/L，其中75%的患者RTG升高(>10 mmol/L)，25%患者RTG正常(8.9～10 mmol/L)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2型糖尿病患者平均RTG分別為[(11.4±2.0)vs(12.1±1.8),P=0.34 ]。CGMS法得出平均RTG為(11.2±1.9) mmol/L。24 h尿糖為30.54(8.76～57.16)g。根據(jù)24 h尿糖四分位數(shù)進(jìn)行分組進(jìn)行一般資料的比較，結(jié)果(表1)表明：各組間年齡、性別、病程、BMI、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著24 h尿糖的增多，F(xiàn)BG、2 h PBG顯著升高且各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；RTG隨著24 h尿糖增多逐漸升高，且24 h尿糖≥57.16 g組與其他3組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而eGFR越高，24 h尿糖越高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 不同尿糖分組間患者一般資料的比較 n=31

BMI：體質(zhì)指數(shù)；FBG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；RTG：腎糖閾.*P<0.05與24 h尿糖≤8.76 g組相比；△P<0.05與24 h尿糖8.76～30.54 g組相比；▲P<0.05與24 h尿糖30.55～57.16 g組相比

2.2 不同尿糖分組間CGMS平均血糖及血糖波動特征 結(jié)果(表2)表明：24 h尿糖隨著MBG升高而逐漸增多，24 h尿糖≤8.76 g組與其他3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。24 h尿糖≥57.16 g組的MAGE與其余3組相比均下降，但僅與24 h尿糖≤8.76 g組和24 h尿糖8.76～30.54 g組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間MODD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。餐后血糖曲線下面積各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24 h尿糖≤8.76 g組與其他3組比較空腹(餐前)血糖曲線下面積差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不同尿糖分組間血糖波動特點(diǎn) n=31

MBG：平均血糖；MAGE：日內(nèi)平均血糖波動幅度；MODD：日間血糖平均絕對差；AUC1：餐后血糖曲線下面積；AUC2：空腹(餐前)血糖曲線下面積.*P<0.05與24 h尿糖<8.76 g組相比；△P<0.05與24 h尿糖8.76～30.54 g組相比;▲P<0.05與24 h尿糖30.55～57.16 g組相比

2.3 24 h尿糖與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 結(jié)果(圖1)表明：24 h尿糖與空腹血糖、MBG、MAGE、AUC2存在線性關(guān)系。二元變量的相關(guān)分析顯示，24 h尿糖與年齡、性別、舒張壓、體質(zhì)量、MODD、ACR、HOMA-CP、HbA1c無相關(guān)性，與病程、收縮壓、eGFR、RTG、 FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1顯著相關(guān)(r=0.178、P<0.01，r=-0.187、P<0.01，r=0.247、P<0.05，r=-0.112、P<0.05，r=0.579、P<0.05，r=0.215、P<0.05，r=0.157、P<0.05，r=0.469、P<0.05，r=-0.348、P<0.05，r=0.510、P<0.05，r=0.171、P<0.05)；24 h尿糖與病程、收縮壓的相關(guān)性經(jīng)eGFR調(diào)整后消失。校正了病程、收縮壓、eGFR后，24 h尿糖與RTG、FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1仍相關(guān)(r分別為-0.314、0.563、0.164、0.430、-0.348、0.411、0.104，P<0.05)。

圖1 24 h尿糖定量與空腹血糖、MBG、MAGE、AUC2的關(guān)系

2.4 24 h尿糖的多元逐步回歸分析 結(jié)果(表3)表明：以24 h尿糖為因變量，以FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1、HbA1c、RTG、eGFR為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果FBG、MBG、MAGE、AUC2、eGFR進(jìn)入方程(r2=0.551，P<0.01)。其中，MAGE對24 h尿糖影響最大，其次是MBG。

表3 24 h尿糖影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

腎臟在調(diào)節(jié)機(jī)體血糖平衡中起重要作用。在體表面積為 1.73 m2的糖代謝正常人群中，腎小球?yàn)V過率約為 125 mL/min，雙側(cè)腎小球在24 h內(nèi)濾過的血漿約180 L，24 h平均血糖約為5.5 mmol/L，據(jù)此計(jì)算腎臟每天濾過的葡萄糖高達(dá)180 g，幾乎所有的血漿葡萄糖都經(jīng)近端腎小管重吸收，僅有不到1%的葡萄糖分泌到尿液[9]。當(dāng)腎小球?yàn)V過液流經(jīng)近端小管時(shí)，葡萄糖和鈉離子(Na+)與上皮細(xì)胞刷上緣的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)結(jié)合，Na+順電梯度進(jìn)入細(xì)胞，提供能量將葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，進(jìn)入管腔上皮細(xì)胞后，通過易化擴(kuò)散進(jìn)入組織間液，再被重吸收入血液。正常人的尿液幾乎不含葡萄糖，說明濾過的葡萄糖在腎小管內(nèi)幾乎全部被重吸收回血液。但2型糖尿病患者的SGLT-2受體表達(dá)增多，腎小管重吸收功能障礙，RTG升高，導(dǎo)致尿糖陽性[10]。

正常人RTG是8.9～10 mmol/L，糖尿病患者的RTG具有較大的變異性[11-12]。本研究利用公式法計(jì)算2型糖尿病患者的平均RTG為(11.8±2.3)mmol/L，其中75%的患者RTG升高(>10 mmol/L)，25%患者RTG正常(≤10 mmol/L)。檢索國內(nèi)文獻(xiàn)，關(guān)于RTG的報(bào)道多采用尿糖定性方法進(jìn)行估測。Yue等[7]的研究共納入了128例2型糖尿病患者，計(jì)算出平均RTG為(10.8±1.2) mmol/L，RTG升高者占58.33%。一項(xiàng)來自于美國、德國、韓國的多中心研究顯示116例2型糖尿病患者24 h平均RTG為(13.7±1.7) mmol/L[13]。以上研究均顯示2型糖尿病患者的RTG普遍升高，但同時(shí)存在種族、地域差異。但因樣本量較小，需要多中心大樣本研究來證實(shí)RTG是否具有種族和地域的差異。

理論上2型糖尿病患者的血糖超出RTG越多，尿液中的葡萄糖就越高。本研究發(fā)現(xiàn)隨著血糖升高(FBG、2 h PBG)，24 h尿糖逐漸增多，即24 h尿糖與FBG、2 h PBG正相關(guān)，24 h尿糖的多元逐步回歸分析顯示FBG進(jìn)入方程，且標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)為0.148。Rave等[14]利用高糖鉗夾試驗(yàn)也證實(shí)腎臟尿糖排泄率與血糖成正比。一項(xiàng)糖尿病前期研究發(fā)現(xiàn)，隨著OGTT的進(jìn)行，UGE隨著血糖的升高而增加[15]。本研究未顯示出24 h尿糖與糖化血紅蛋白的相關(guān)性，可能與尿糖反映的是時(shí)間點(diǎn)血糖或時(shí)間段血糖，而糖化血紅蛋白反映的是平均2～3個(gè)月的血糖。

但臨床上發(fā)現(xiàn)同樣高的血糖，尿糖也有差異，提示尿糖除了與血糖高低有關(guān)，可能與血糖的波動性也有關(guān)系。本研究應(yīng)用CGMS進(jìn)一步探討了24 h尿糖與動態(tài)血糖波動的關(guān)系，結(jié)果顯示24 h尿糖與MBG、AUC2、AUC1正相關(guān)，與MAGE負(fù)相關(guān)，與MODD無相關(guān)性。多元逐步回歸分析顯示MAGE、AUC2、MBG進(jìn)入方程，標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)的估計(jì)值顯示，MAGE對24 h尿糖影響最大，其次是MBG。而關(guān)于尿糖與動態(tài)血糖波動的關(guān)系在國內(nèi)外研究中均未見報(bào)道。本研究首次分析24 h尿糖與CGMS平均血糖及血糖波動的關(guān)系，且校正了影響因素，發(fā)現(xiàn)24 h尿糖不但與血糖的量(空腹、餐后血糖)有關(guān)，還與血糖的質(zhì)(血糖波動)密切相關(guān)。血糖波動反映胰島β細(xì)胞功能，以及疾病嚴(yán)重程度，本研究發(fā)現(xiàn)血糖波動與尿糖升高負(fù)相關(guān)，血糖波動是尿糖排泄減少的預(yù)測因素。結(jié)果提示糖尿病患者血糖波動大時(shí)不利于尿糖的排泄，因此我們認(rèn)為減少血糖波動可能對于增加尿糖排泄，降低血糖水平有一定的幫助，下一步我們將在前瞻性研究中證實(shí)該推斷。

此外，本研究還顯示24 h尿糖與糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能無相關(guān)性，可能是因?yàn)闄C(jī)體與尿糖的排泄最有關(guān)的是腎小管，與葡萄糖重吸收關(guān)系最密切的是腎小管SGLT1和SGLT2。SGLT2擔(dān)負(fù)腎小管內(nèi)90%的葡萄糖重吸收，而這種作用不依賴于胰島素的分泌[16]。但Ono等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病前期患者中，UGE與胰島功能負(fù)相關(guān)，并推測在OGTT中測定UGE(≥150 mg/min)可作為早期發(fā)現(xiàn)胰島功能損傷的臨床指標(biāo)。這可能與兩個(gè)研究所采用的評估胰島素分泌功能的評估模式不同有關(guān)，本研究中由于部分患者使用胰島素控制血糖，因此采用了改良公式利用C肽計(jì)算，而Ono等[15]研究利用胰島素來進(jìn)行評估。為進(jìn)一步減少藥物的干擾因素，下一步的研究將對初發(fā)糖尿病患者的24 h尿糖和胰島分泌功能進(jìn)行分析。本研究的不足在于未進(jìn)行中心化檢驗(yàn)，但是兩個(gè)醫(yī)院所采用的檢驗(yàn)方法一致。在胰島功能評估方面，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院采用精氨酸刺激試驗(yàn)，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院采用糖耐量試驗(yàn)，在進(jìn)行相關(guān)分析時(shí)分別對兩組數(shù)據(jù)的24 h尿糖和胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行研究，顯示均無相關(guān)性。

綜上所述，本研究結(jié)果提示2型糖尿病患者RTG普遍升高；24 h尿糖與RTG、血糖水平和動態(tài)血糖波動密切相關(guān)，與胰島β細(xì)胞分泌功能、日間血糖波動無關(guān)。將來仍需大樣本多中心的橫斷面研究來證實(shí)24 h尿糖的影響因素，以及進(jìn)一步的前瞻性研究來探討不利于尿糖排泄的危險(xiǎn)因素，為降低血糖提供臨床指導(dǎo)。

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[本文編輯] 姬靜芳， 賈澤軍

Relationship between 24 h urinary glucose and blood glucose profile in patients with type 2 diabetes

LI Chong1, ZHENG Li-li1, ZHAI Shao-zhong1, BIAN Hua2*, GAO Xin2

1.Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan, China2.Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Metabolic Disease Institute of Fudan University，Shanghai 200032, China

Objective： To investigate the association of 24 h urinary glucose between blood glucose fluctuation and islet function.Methods： A cross-sectional survey of 124 inpatients with type 2 diabetes was conducted, the clinical data were collected, dynamic blood glucose monitoring system (CGMS) was applied to assess blood glucose fluctuation, the pancreatic β cell secretion function was calculated, aiming to investigate the association of 24 h urinary glucose between blood glucose fluctuation and islet function.Results： The average of the renal threshold for glucose (RTG) was 11.8 mmol/L and of which 75% were elevated (>10 mmol/L). 24 h urinary glucose was 30.54 g. Correlation analysis demonstrated that 24 h urinary glucose was positively associated with fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 h PBG), the mean blood glucose (MBG), fasting plasma (preprandial) glucose area under the curve (AUC2), postprandial glucose area under the curve (AUC1) and glomerular filtration rate (eGFR), there was a significantly negative relationship between 24 h urinary glucose and the mean amplitude of glucose excursions (MAGE) and RTG, but not associated with course of disease, gender, age of patient, body mass index (BMI), blood pressure、absolute means of daily differences (MODD), the pancreatic β cell secretion function and HbA1c. Multiple stepwise regression analysis showed that 24 h urine sugar was correlated with MAGE, MBG, FBG, eGFR, RTGand AUC2(absolute value of β’ was -0.668，0.437，0.148，0.116，-0.107, and 0.086, respectively;P<0.05).Conclusions： The average of the renal threshold for glucose in patients with type 2 diabetes was elevated. The 24 h urinary glucose was related to blood glucose level, blood glucose fluctuations assessed by CGMS , eGFR and RTG, among which, MAGE influenced 24 h urinary glucose most. MAGE may be the most predictive risk factor for 24 h urinary glucose.

24 h urinary glucose；renal threshold for glucose；dynamic blood glucose monitoring system；blood glucose fluctuation

R 587.1

A

2017-07-19 [接受日期] 2017-08-07

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81471073)，上海市衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目(2013ZYJB0802)，上海市科委項(xiàng)目(13441900303)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院優(yōu)秀骨干計(jì)劃(2015ZSYXGG15). Supported by National Natural Science Foundation of China (81471073), Shanghai Municipal Health and Planning Commission Program (2013ZYJB0802), Shanghai Science and Technology Committee (13441900303)， and Excellent Member Program of Zhongshan Hospital Fudan University (2015ZSYXGG15).

李 沖，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: 13838586061@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: bianhuaer@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170607