聚環(huán)氧乙烷的性能及其在口服凝膠骨架片中的應(yīng)用

馬露露，陳建明（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，上海200433）

近年來，緩控釋制劑的發(fā)展很大程度上改善了病人的生活質(zhì)量。其中凝膠骨架片成本低、易于生產(chǎn)，從而得到廣泛應(yīng)用。目前，凝膠骨架緩釋片及膠囊中應(yīng)用較多的材料為羥丙基甲基纖維素（HPMC），其相關(guān)研究也較多。但是近年來，聚環(huán)氧乙烷［poly（ethylene oxide），PEO，亦稱聚氧乙烯］作為新的親水性高分子材料，開始得到越來越廣泛的關(guān)注［1］。PEO水溶性好，易形成凝膠且毒性低［2］，可完全溶于冷水和熱水，相對分子質(zhì)量高（＞1×106）的PEO在濃度＞10%時，形成水凝膠。目前，PEO已成功應(yīng)用于很多親水凝膠骨架片中［3，4］。有研究者提出，PEO在口服凝膠骨架片中的應(yīng)用潛力很大，可以作為HPMC的替代物［5］。本文較全面地介紹了PEO的性能，總結(jié)了PEO相對分子質(zhì)量、原料藥的溶解性、原料藥含量、不同相對分子質(zhì)量PEO混合使用以及釋藥環(huán)境對于藥物釋放的影響，并綜述了其在口服凝膠骨架片中的應(yīng)用。

1 PEO的性能

1.1 PEO的物理化學(xué)性質(zhì) PEO的結(jié)構(gòu)為（CH2CH2O）n，由環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合得到，其中n代表氧乙烯的聚合度。相對分子質(zhì)量＜2×104的產(chǎn)品稱為聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），相對分子質(zhì)量＞2×104的為PEO。采用不同的金屬催化體系，可得到相對分子質(zhì)量2.5×104～1.0×106的產(chǎn)品［6］。

PEO是一種結(jié)晶性、熱塑性的水溶性聚合物，是一種白色可流動粉末。由于PEO分子結(jié)構(gòu)無支鏈，且相對分子質(zhì)量非常大，此類樹脂活性端基的濃度較低，沒有明顯的端基活性。熔點(diǎn)63～67℃，堆積密度0.384g／cm3，揮發(fā)性（105℃）質(zhì)量分?jǐn)?shù)＜1%，灰分（以CaO質(zhì)量分?jǐn)?shù)計）0.3～0.8，脆化溫度－50℃［7］。

室溫下，PEO可以和水以任意比例互溶。相對分子質(zhì)量為1×104左右的樹脂水溶液在1%時就出現(xiàn)拉絲性能，2%時溶液為非黏性的彈性凝膠。當(dāng)＞2%時，溶液就變?yōu)閳皂g的橡膠狀的水塑性聚合物。PEO水溶液的黏度主要取決于溶液的濃度、樹脂的相對分子質(zhì)量、溶液溫度、溶液中無機(jī)鹽的濃度以及剪切速率等因素。PEO可以溶解在多種有機(jī)溶劑中，如乙腈、苯甲醚、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺等，但不溶于脂肪烴、二甘醇、乙二醇和甘油。

國內(nèi)有相對分子質(zhì)量9.798×105～5.534×106的PEO樹脂，但尚無藥用規(guī)格［8］。國外PEO樹脂（《美國藥典》24版已收載）商品有美國的POLYOX，日本的ALKOX和PEO。PEO目前廣泛用于雙層滲透泵、凝膠骨架片以及生物黏附制劑等各類藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)與研究。

1.2 與HPMC的比較 PEO是合成的半晶體線性聚合物，HPMC為非晶型纖維素取代衍生物。在具體參數(shù)的表現(xiàn)上，PEO與HPMC則有很大的區(qū)別。聶淑芳等［9］以茶堿為模型藥物，用不同的高分子材料制備了凝膠骨架片，從聚合物吸水性、溶脹性、溶蝕性以及凝膠層的強(qiáng)度幾個方面比較了幾種高分子輔料的作用機(jī)制。其中，吸水速率、溶脹指數(shù)，PEO＞＞HPMC；溶蝕速率，PEO80（MW＝8×105，以下類推）＞PEO200＞PEO300＞HPMC K4M＞HPMC K15M＞PEO600≈HPMC K100M；凝膠層強(qiáng)度，PEO＞HPMC。由于HPMC的溶蝕速率較慢，所以用HPMC作為骨架材料的凝膠緩釋片，其后期藥物釋放受阻，從而表現(xiàn)出“前快后慢”的一級釋藥規(guī)律。與HPMC相比，PEO則更容易達(dá)到零級釋藥的條件。

2 影響PEO凝膠骨架片釋藥的因素

2.1 凝膠骨架片的釋藥機(jī)制 凝膠骨架片的凝膠形成過程可用三個前沿來描述。由外至內(nèi)分別為溶蝕前沿、擴(kuò)散前沿和溶脹前沿。其中，溶蝕前沿是凝膠片與水分接觸的最前沿，擴(kuò)散前沿區(qū)別了已溶與未溶藥物，溶脹前沿則是干燥玻璃態(tài)與溶脹橡膠態(tài)的分割線。

對于凝膠骨架片來說，藥物的釋放是溶出介質(zhì)、高分子聚合物以及藥物共同作用的結(jié)果。聚合物吸水形成凝膠，藥物在凝膠中形成濃度梯度。藥物的釋放依賴于藥物濃度梯度以及凝膠層的厚度。而凝膠中的濃度梯度由載藥量以及藥物水溶性決定；凝膠層的厚度由水分進(jìn)入片子的能力、聚合物長鏈的伸展及溶解能力決定。與水分接觸之初，水分進(jìn)入快于聚合物長鏈伸展，凝膠層迅速形成。水分進(jìn)入減慢之后，凝膠層厚度趨于不變，這時水分的進(jìn)入與鏈伸展速度相當(dāng)。當(dāng)所有的聚合物都完成了從干燥的玻璃態(tài)到凝膠狀的橡膠態(tài)轉(zhuǎn)化后，凝膠層的厚度開始減?。?0］。

2.2 PEO相對分子質(zhì)量的影響 相對分子質(zhì)量不同的PEO性質(zhì)有很大的不同。隨著相對分子質(zhì)量的增加，釋藥機(jī)制逐漸由以溶蝕為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐詳U(kuò)散為主。Maggi等［11］用水溶性模型藥物研究了不同相對分子質(zhì)量的PEO（A，MW＝9×105；B，MW＝4×106）凝膠骨架片的溶出行為。結(jié)果顯示，兩種PEO水化速度基本一致，但是溶脹、溶蝕行為卻大相徑庭。與A相比，B骨架片溶脹得更大，形成的強(qiáng)凝膠層能夠在骨架片表面保持更長的時間。在處方中加入可溶性輔料能夠促進(jìn)水分的進(jìn)入，使凝膠層變得稀薄，從而使骨架片溶解得更快。但是這種作用對于高相對分子質(zhì)量PEO組影響較小。不同相對分子質(zhì)量PEO溶脹、溶蝕行為的區(qū)別可以解釋A、B兩組中藥物釋放曲線的不同。高相對分子質(zhì)量PEO骨架片，其藥物的溶出主要受溶脹和擴(kuò)散的影響，而溶蝕起到的作用很小。相反，對于低相對分子質(zhì)量PEO骨架片，藥物的溶出只受溶脹和溶蝕的作用，當(dāng)聚合物溶脹和溶蝕的速度一致時，藥物勻速釋放。

2.3 藥物溶解性的影響 對水溶性凝膠骨架片來說，藥物溶解性是決定藥物溶出速率至關(guān)重要的因素。骨架片結(jié)構(gòu)相同，藥物水溶性越好則釋放越快［5］。藥物水溶性好，其釋放主要由藥物分子在凝膠層的擴(kuò)散速度控制，凝膠層中藥物濃度梯度大，藥物溶出速率快。藥物水溶性差，釋藥速率由骨架片的溶蝕速度決定，即聚合物的溶脹指數(shù)是釋藥速率的主導(dǎo)因素。藥物的溶解性和聚合物的水化對于釋藥速率的影響又是相輔相成的。一方面，藥物越易溶于水，水分進(jìn)入的速度則越快，水分的進(jìn)入又會促進(jìn)已溶解的藥物分子在凝膠層中的擴(kuò)散。另一方面，聚合物水化之后溶脹，會促進(jìn)水分的進(jìn)入，以及藥物的擴(kuò)散［12］。

2.4 藥物含量的影響 Petrovic等［13］用雙氯芬酸鈉作為模型藥物，PEO（MW＝9×105）作為凝膠緩釋片骨架材料，考察兩者的比例與骨架片的溶脹、溶蝕、藥物溶出之間的關(guān)系并建立數(shù)學(xué)模型進(jìn)行解釋。結(jié)果證明，當(dāng)雙氯芬酸鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%～40%時緩釋效果最好。同時實(shí)驗(yàn)也證明了當(dāng)藥物與PEO的比例達(dá)到一個特定值時，會出現(xiàn)藥物的擴(kuò)散異常以及骨架片機(jī)械性能、崩解時間的異常。這種異常來源于聚合物發(fā)生玻璃態(tài)－橡膠態(tài)的迅速轉(zhuǎn)化。

2.5 不同相對分子質(zhì)量PEO混合使用的影響 不同相對分子質(zhì)量的PEO表現(xiàn)出不同的機(jī)械性質(zhì)［14］以及釋藥機(jī)制。因此在實(shí)際使用的過程中，經(jīng)常采用不同相對分子質(zhì)量的PEO聯(lián)合使用，以期達(dá)到最佳釋放效果。聶淑芳等［8］對不同相對分子質(zhì)量PEO聯(lián)用對骨架片性質(zhì)及藥物釋放的影響進(jìn)行了研究。通過直接壓片法制備PEO高分子素片，并測定單一和混合PEO骨架片在水中的溶蝕速率，建立數(shù)學(xué)模型的方法探討PEO相對分子質(zhì)量與溶蝕速率的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PEO骨架片的溶蝕速率與重均相對分子質(zhì)量遵循經(jīng)驗(yàn)方程：k∝（Mw）－1.1304，該式中的指數(shù)－1.130 4與理論推導(dǎo)值－1.241有較好的吻合，該方程可以有效預(yù)測重均相對分子質(zhì)量范圍在97.98×104～553.36×104的單一和混合PEO骨架片的溶蝕速率。結(jié)果顯示，重均相對分子質(zhì)量以及攪動速度對聚合物的溶脹過程與溶解速率有很大的影響，但對干燥片心的溶解速率則影響不大。

K?rner等［15］進(jìn)一步考察了多分散指數(shù)的影響。實(shí)驗(yàn)采用不同相對分子質(zhì)量PEO混合得到一系列的混合片（通過溶解后冷凍干燥的方法達(dá)到分子水平混合），這些混合片與其相對應(yīng)的單成分片有相同重均相對分子質(zhì)量，卻有不同的多分散指數(shù)。通過溶脹程度和速度的比較，考察多分散指數(shù)對于骨架片性質(zhì)的影響。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)制備的混合片與單成分片溶脹、溶解過程基本相似。即在重均相對分子質(zhì)量相同的情況下，多分散指數(shù)對骨架片性質(zhì)無影響。

2.6 藥物釋放環(huán)境的影響 藥物釋放環(huán)境中水分的多少直接影響到凝膠化過程，從而影響到釋藥速率。體外環(huán)境較體內(nèi)水分充足，有利于骨架片的凝膠化，因此，體內(nèi)外相關(guān)性也是制備凝膠骨架片需要考慮的因素之一。Sako等［16］考查了對乙酰氨基酚PEO骨架緩釋片的凝膠化速度與犬結(jié)腸內(nèi)藥物釋放的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)制備了凝膠化速度不同的快慢兩組藥物［slow gelling tablet（SG），rapid gelling tablet（RG）］，以證明兩組藥物體外釋藥行為相似，犬的口服給藥結(jié)果則不同。兩組制劑胃腸道運(yùn)輸過程相似，都是在口服給藥后2～4h到達(dá)結(jié)腸部位，并且最高血藥濃度與達(dá)峰時間一致。但是，給藥2h以后，兩組制劑的血藥濃度開始有所不同，RG組明顯高于SG組。整體看來，RG組的體內(nèi)外釋放曲線保持一致，而SG組體內(nèi)釋放曲線則較體外放緩。主要原因是體內(nèi)外環(huán)境的不同。在體外條件下，骨架片自始至終都是浸沒在充足的釋放介質(zhì)中，而口服給藥則不同，隨著骨架片在胃腸道中的傳遞，環(huán)境中的介質(zhì)逐漸減少。RG組在到達(dá)結(jié)腸部位之前已經(jīng)完全凝膠化，而SG組仍然存在未凝膠化的干燥片心。由于結(jié)腸部位水分較少，這一部分干燥片心不能凝膠化，所以RG組較SG組后期釋藥更快，藥物釋放完全。

3 PEO的應(yīng)用實(shí)例

3.1 PEO單獨(dú)應(yīng)用于骨架片 Wu等［17］利用高相對分子質(zhì)量的PEO（MW＝8×106、MW＝4×106）制備了咖啡因骨架緩釋片，并用數(shù)學(xué)模型模擬水溶性小分子咖啡因骨架片中的釋放規(guī)律。模型考慮到了片子的溶脹、水分的進(jìn)入、藥物性質(zhì)以及三維空間內(nèi)藥物的擴(kuò)散和聚合物的溶解。模型對體外條件下不同相對分子質(zhì)量PEO混合使用的溶脹、溶解行為以及藥物的溶出做出預(yù)測。與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比較，對于兩種不同相對分子質(zhì)量的PEO混合制得的素片來說，這一理論模型的預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)測得水分的攝取、空間上的變化以及聚合物的溶解曲線吻合得非常好。利用藥物含量不同的緩釋片進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用這一模型預(yù)測的藥物釋放曲線與實(shí)驗(yàn)結(jié)果也相一致。

Hong等［18］在右旋布洛芬固體分散體的基礎(chǔ)上，用PEO（MW＝5×106）制備緩釋片以及速、緩釋雙效片。其中，緩釋片以及速、緩釋雙效片的緩釋部分符合零級釋藥規(guī)律。健康志愿者體內(nèi)藥動學(xué)表明，12h服用一次的速、緩釋雙效片（300mg），與6h服用一次的市售普通片（300mg）生物等效。速釋部分使血藥濃度迅速達(dá)到最大值，緩釋部分則保證AUC達(dá)到一定值。

3.2 PEO與PEG聯(lián)合應(yīng)用 作為水溶性輔料，PEG多用于PEO骨架片中以促進(jìn)水分的進(jìn)入、加速聚合物完全凝膠化。PEO與PEG合用能夠?qū)崿F(xiàn)骨架片在胃腸道中穩(wěn)定、緩慢地釋放，其中包括藥物在水分較少的結(jié)腸段的釋放。

Tajiri等［1］用PEG與PEO制備了對乙酰氨基酚凝膠骨架片。結(jié)果表明，骨架溶蝕速率主要取決于PEG與PEO的比例。PEG／PEO高，則釋放機(jī)制主要受凝膠片的溶蝕速率決定，當(dāng)PEO比例增高，骨架溶蝕對于藥物釋放的作用減少。

為了評價PEG對凝膠的形成、藥物釋放曲線的作用，Park等［19］用二水合鹽酸特拉唑嗪作為模型藥物制備PEO－PEG凝膠骨架片。當(dāng)其浸沒在溶出介質(zhì)中，PEO－PEG骨架片緩慢水化膨脹，在骨架片表面形成厚凝膠層，凝膠層隨PEG的比例增加明顯變厚。釋藥速率隨著PEG含量的增加而增加。當(dāng)處方中PEG／PEO＞150%，骨架片中的藥物在12h內(nèi)釋放完全。當(dāng)PEG／PEO＜100%，藥物釋放速率明顯變慢。

3.3 PEO與其他輔料聯(lián)合應(yīng)用 有許多制劑的因素會對藥物的釋放產(chǎn)生影響，如載藥量、藥物溶解度、藥物／聚合物比值、藥物顆粒大小、聚合物黏度、不同性質(zhì)的輔料以及釋放調(diào)節(jié)劑等。對于含有水溶性藥物的凝膠骨架片來說，輔料已經(jīng)不能僅被看作中性的或簡單的添加劑。因?yàn)檩o料能夠?qū)λ值倪M(jìn)入、骨架的溶蝕以及藥物釋放機(jī)制產(chǎn)生影響［20］。

Quinten等［21］分別用粉末直接壓片法與噴射模塑法制備了PEO／乙基纖維素（ethylcellulose，EC）凝膠骨架片，模型藥物為酒石酸美托洛爾（metoprolol tartrate，MPT）。若處方為70%PEO、30% MPT，藥物釋放過快；處方為70%EC、30%MPT，藥物釋放不完全。EC的存在能夠減慢藥物釋放，而增加處方中PEO含量能夠加快藥物釋放。調(diào)節(jié)處方中主藥、PEO、EC的比例能夠滿足一級釋藥規(guī)律，并無明顯突釋現(xiàn)象。與噴射模塑法比較，粉末直接壓片制得的片子釋放更快。

Cha等［22］制備了不受pH值影響的鹽酸米諾環(huán)素凝膠骨架緩釋片用于治療癡呆。采用濕法制粒壓片，L和S型丙烯酸樹脂作為釋放調(diào)節(jié)劑，PEO作為凝膠形成劑。在沒有釋放調(diào)節(jié)劑的情況下，藥物在pH1.2時釋放速率比pH7.4時快很多。在加入釋放調(diào)節(jié)劑后，兩種情況下的釋藥速率基本一致。另外，含有二價陽離子的潤滑劑（如硬酯酸鎂）對于鹽酸米諾環(huán)素在中性介質(zhì)中的釋放有阻礙作用。因此，利用L和S型丙烯酸樹脂（w／w1∶1）作為釋放調(diào)節(jié)劑，硬脂富馬酸鈉（Na stearyl fumarate）作為潤滑劑制備的PEO凝膠骨架片不受釋放介質(zhì)pH值的影響。

4 小 結(jié)

由于PEO化學(xué)性能穩(wěn)定，具有優(yōu)良的相容性、流動性、可壓性、穩(wěn)定性，有一系列相對分子質(zhì)量的產(chǎn)品可供不同需要。與傳統(tǒng)HPMC相比，PEO在口服凝膠骨架片的應(yīng)用中更容易達(dá)到零級釋放。因此，PEO在藥劑學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，尤其在口服凝膠緩釋片中，正在起到代替?zhèn)鹘y(tǒng)輔料的作用。PEO作為控釋藥物制劑的輔料，必將得到越來越廣泛的應(yīng)用。隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，PEO系列輔料必將得到更進(jìn)一步的研究和應(yīng)用，為提高我國藥物制劑水平作出貢獻(xiàn)。

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