影響蘄蛇酶對缺血性腦血管病臨床療效和預(yù)后的因素研究

顏陶，萬先惠，費(fèi)慧芝，黃碧有，代先坤，牟鈺欽，周岐新#（.重慶醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)研究室，重慶40006；.重慶市花溪醫(yī)院藥劑科，重慶 400054）

蘄蛇酶是一種蛇毒提取物，具有降纖酶樣活性，主要有抗凝和溶栓作用[1]，在臨床上作為治療缺血性腦血管病的藥物之一。目前，國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道了降纖酶等抗凝血和溶栓類藥物對腦供血不足、腦梗死等缺血性腦血管病的療效，且對降纖酶治療缺血性腦血管疾病的作用予以肯定[2～4]，但鮮有文獻(xiàn)提及影響其療效和預(yù)后的因素。而患者自身情況和藥物因素都會(huì)對藥物療效和預(yù)后產(chǎn)生重大影響[5，6]，如果知道影響該藥療效和預(yù)后的因素，就能根據(jù)患者自身情況更好地掌握該藥的適應(yīng)證，從而制定個(gè)性化的給藥方案。為此，筆者進(jìn)行了旨在尋找蘄蛇酶療效和預(yù)后影響因素的回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2009年1－6月在重慶市花溪醫(yī)院（國家二級綜合醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科的缺血性腦血管病患者的住院病歷為研究對象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和病情狀況

選取經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）、計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）等影像學(xué)檢查手段確診為腦供血不足、血管性頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦梗死等疾病的病例。為研究不同病理狀態(tài)下藥物療效的差異性，筆者特將患者的病情狀況進(jìn)行描述并設(shè)為研究變量。

1.2.1 病情指數(shù) 以病史記錄為依據(jù)，參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的臨床神經(jīng)功能缺損程度的評分標(biāo)準(zhǔn)[7]，將患者病情嚴(yán)重程度的等級評分定義為病情指數(shù)：（1）腦供血不足但未發(fā)生腦梗死的患者基礎(chǔ)評分為1，發(fā)生腦梗死（含腔隙性腦梗死）者基礎(chǔ)評分為2；（2）有嚴(yán)重偏癱者評分+1，有發(fā)作性頭痛、認(rèn)知功能障礙、腦萎縮、面癱等癥狀者評分各+0.5；（3）將神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的所有診斷總和而得病情指數(shù)。

1.2.2 并發(fā)癥 如已確診并發(fā)原發(fā)性高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、高黏滯血癥等代謝性疾病，但未出現(xiàn)急性癥狀加重者，計(jì)算其并發(fā)上述疾病的種類數(shù)。

1.3 病例篩選

按上述診斷標(biāo)準(zhǔn)入選的病例若發(fā)現(xiàn)下列情況予以剔除，以控制可能影響藥物療效的非研究因素：（1）心、肝、腎、肺功能異常；（2）并發(fā)感染、出血、腫瘤、外傷等疾??；（3）住院期間病危、重癥監(jiān)護(hù)、搶救或死亡；（4）診斷為繼發(fā)性缺血性腦血管?。唬?）有長期服用阿司匹林的病史；（6）住院期間用過神經(jīng)營養(yǎng)藥、腦血管擴(kuò)血管藥或其他抗凝溶栓藥物；（7）婦女圍產(chǎn)期用藥；（8）年齡在20歲以下；（9）不適合納入研究的其他病例。

1.4 治療方案

選取用蘄蛇酶注射液0.75 IU·d-1靜脈滴注或蘄蛇酶注射液0.75 IU·d-1聯(lián)用地塞米松注射液的病例，地塞米松注射液為臨時(shí)給藥，每次10 mg。入選患者均無使用蘄蛇酶注射液和地塞米松注射液的禁忌證。

1.5 療效評價(jià)

參照腦血管病臨床療效的評分標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)醫(yī)師記錄，凡患者出院時(shí)與入院時(shí)相比，頭昏、頭痛、偏癱、語言和記憶能力減退等臨床癥狀有明顯改善，或影像學(xué)檢查明顯好轉(zhuǎn)者，都視為蘄蛇酶治療明顯有效；否則視為無明顯療效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用軟件SPSS 17.0中二元非條件Logistic回歸（前進(jìn)法）分析，納入變量水準(zhǔn)0.05，剔除變量水準(zhǔn)0.10；用Hosmer-Lemeshow法檢驗(yàn)回歸曲線擬合優(yōu)度，用Nagelkerke決定系數(shù)判斷預(yù)測準(zhǔn)確度。其他計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 資料篩選結(jié)果

共200份患者病例入選。其中男性86例，女性114例；患者年齡23～81歲，平均（58.07±11.53）歲，年齡段分布情況見圖1。

圖1 年齡段-人數(shù)分布圖Fig 1 Age distribution of patients

患者病情指數(shù)為1～4分，并發(fā)癥0～3個(gè)；療程1～9 d，分布見圖2；有30例使用過地塞米松，次數(shù)1～6次；治療明顯有效的110例，無明顯療效的90例。

圖2 療程-人數(shù)分布圖Fig 2 Courses distribution of patients

2.2 研究變量設(shè)置

各變量設(shè)置情況見表1。

表1 各變量設(shè)置情況Tab 1 Designed variables

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果

X3、X4、X5進(jìn)入回歸方程，計(jì)算結(jié)果見表2；其余變量未進(jìn)入（P＞0.10）?；貧w曲線擬合優(yōu)度χ2HL＝6.102，P＞0.20，擬合效果理想；Nagelkerke決定系數(shù)r2＝0.638，預(yù)測準(zhǔn)確度良好。提示用藥療程與藥物療效呈正相關(guān)，而患者病情指數(shù)和并發(fā)癥與藥物療效呈負(fù)相關(guān)。

表2 納入回歸方程的變量Tab 2 Variables included in the regression equation

3 討論

3.1 正性因素

蘄蛇酶屬于蛋白酶類物質(zhì)，在體內(nèi)易通過水解、化學(xué)修飾等代謝途徑而失活，半衰期較短，須給予足夠劑量和療程才能維持其體內(nèi)活性[8]。故療程是影響蘄蛇酶療效和預(yù)后的正性因素，療程長者較好。然而在本組樣本中，若蘄蛇酶療程以6 d為限分為2組，療程不少于6 d的88例患者中，明顯有效的僅55例；療程不足6 d的112例患者中明顯有效的也是55例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，上述2組患者有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明除了療程以外還可能有其他負(fù)性因素影響。

3.2 負(fù)性因素

3.2.1 病情指數(shù) 蘄蛇酶的主要活性為溶栓，通過清除體內(nèi)血栓、改善血液循環(huán)使腦供血恢復(fù)，減輕缺血性腦血管痙攣和改善腦細(xì)胞營養(yǎng)缺乏，達(dá)到治療缺血性腦血管病的目的。而缺血性腦血管病的臨床表現(xiàn)與腦供血量、梗死面積有關(guān)：病情越重者，腦供血量越少、梗死面積越大，因此蘄蛇酶抗凝和溶栓治療難度也就越大，療效和預(yù)后也越差。

3.2.2 并發(fā)癥 原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、高黏滯血癥等代謝性疾病可使體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變更明顯，是發(fā)生和影響缺血性腦血管病進(jìn)展的高危因素[9]，并發(fā)癥多的患者可能會(huì)使腦供血量減少或梗死面積增大，故療效和預(yù)后不好。

3.3 混雜因素

3.3.1 年齡和性別 缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀況密切相關(guān)，而影響血液流變學(xué)的因素眾多，如性別、年齡、飲食習(xí)慣、不良嗜好、生活環(huán)境、其他病史等，有些因素在年齡和性別上并無明顯差異[10]。因此，將性別和年齡作為獨(dú)立因素不能對蘄蛇酶療效和預(yù)后產(chǎn)生影響。

3.3.2 地塞米松 地塞米松雖然能抗炎、減少滲出，對腦內(nèi)炎癥性損傷有保護(hù)作用[11]，但尚無證據(jù)表明地塞米松能增強(qiáng)蘄蛇酶活性，或短期內(nèi)能改善血流動(dòng)力學(xué)。故其不足以影響蘄蛇酶療效和預(yù)后，反而有可能增加腦血管病患者上消化道出血的危險(xiǎn)。故不主張?jiān)跓o確切適應(yīng)證的前提下使用。

3.4 單用蘄蛇酶的適應(yīng)證

雖然用藥療程為影響蘄蛇酶療效和預(yù)后的正性因素，但對于負(fù)性因素較多的重癥患者，并不主張通過延長療程來達(dá)到治療目的。因?yàn)樵缙谟袌?bào)道，蘄蛇酶為抗凝溶栓類藥物，可引起血小板減少，盡管發(fā)生出血等不良反應(yīng)的病例極少[12，13]，但延長療程仍會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，故目前也未見對此有長期前瞻性流行病學(xué)研究的文獻(xiàn)報(bào)道，而且本研究Logistic回歸分析顯示，病情指數(shù)和并發(fā)癥的OR值都小于0.3，也說明重癥患者單用蘄蛇酶治療有效的概率較小。所以，單用蘄蛇酶治療缺血性腦血管病適用于輕中度的非重癥患者，且須用足療程，但不宜延長，一般7 d左右為宜[13]，不必聯(lián)用地塞米松。由于用蘄蛇酶療程短，而且單獨(dú)使用即可見效，并且與療效相近的疏血通注射液相比成本更低[14]，故對于經(jīng)濟(jì)條件一般的患者尤為適合。

3.5 關(guān)于治療方案的說明

入選患者在住院期間的輸液治療方案如“1.4”項(xiàng)下所述。由于部分患者并發(fā)能影響缺血性腦血管病進(jìn)程的疾病，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病，必須長期服用相關(guān)對癥治療的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類、雙胍類、他汀類等。事實(shí)上，長期服用這些口服藥物對該病的治療有積極影響，是混雜因素之一，但不能人為控制，否則病情就可能急性加重。因此，除了服用抗凝藥物的病例被篩除以外，其他病例均納入研究。但由于既往服藥病史難以追溯，故未將口服藥物列為研究因素。

3.6 優(yōu)點(diǎn)與不足

本研究從群體角度揭示了影響蘄蛇酶療效和預(yù)后的患者自身因素及給藥因素，使臨床醫(yī)師能更好掌握使用蘄蛇酶的適應(yīng)證，制定合理用藥方案。但由于納入回顧性分析的病例中缺少腦梗死面積、腦血流參數(shù)、血黏度、凝血時(shí)間等客觀指標(biāo)的出入院對比，僅靠主觀評判存在偏倚，故還需臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）確證。

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