603例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

程 晟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050）

藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)是加強(qiáng)藥品管理、提高用藥質(zhì)量和醫(yī)療水平的重要手段，是確?；颊甙踩盟幍闹匾胧1]。隨著ADR監(jiān)測(cè)制度在我國(guó)的實(shí)施和不斷深入，ADR給人類健康和生命安全帶來的危害已日益受到醫(yī)務(wù)工作者的重視，并成為當(dāng)今藥物流行病學(xué)研究的重要內(nèi)容。為全面了解我院ADR發(fā)生情況、探討ADR發(fā)生的易感因素，現(xiàn)對(duì)我院2010年1月1日- 2011年12月31日收集到的603例藥品不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，為更好地預(yù)防藥品不良反應(yīng)的發(fā)生、減少用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 資料與方法

2010年1月1日- 2011年12月31日我院收集ADR報(bào)告共計(jì)603例，對(duì)患者年齡、藥品分類、用藥途徑、所用藥品以及ADR臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

603例藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，男性235例，女性368例。年齡0～100歲，出現(xiàn)ADR的患者在不同年齡段的分布見表1。

2.2 聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生情況

603例不良反應(yīng)報(bào)告中，單一藥物引起的不良反應(yīng)為504例，兩種懷疑藥品為88例，三種懷疑藥品為11例。懷疑藥品共713種。同一不良反應(yīng)中，懷疑藥品的給藥方式均一致。

表1 ADR在不同年齡段的分布Tab 1 Distribution of age and gender of ADR cases

2.3 不同給藥途徑與ADR的發(fā)生情況

603例不良反應(yīng)中，靜脈注射給藥引發(fā)的ADR為329例，占總例數(shù)的54.56%，不同給藥途徑引發(fā)ADR的比例詳見表2。

表2 不同給藥途徑ADR發(fā)生情況Tab 2 Incidences of ADRs caused by different administration routes

2.4 引起ADR藥物的分類

603例不良反應(yīng)，涉及12類713種藥物，其中，抗菌藥物占全部不良反應(yīng)病例的45.44%，其次是中成藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥等。具體見表3。

表3 引起ADR藥物分類Tab 3 Classification of ADR-inducing drugs

2.5 ADR出現(xiàn)頻率前十位的藥品

603例不良反應(yīng)所涉及的713種懷疑藥品中，左氧氟沙星出現(xiàn)最多。前十位藥品中，抗菌藥物6種，中成藥3種。具體見表4。

表4 ADR出現(xiàn)頻率前十位的藥品Tab 4 Top 10 drugs in terms of incidence of ADRs

2.6 ADR的臨床表現(xiàn)

603例不良反應(yīng)按主要癥狀統(tǒng)計(jì)，皮膚損害占絕大部分，其中大部分反應(yīng)較輕微；其次為消化系統(tǒng)損害。具體見表5。

2.7 嚴(yán)重不良反應(yīng)

603例ADR中嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告共10例，占1.66%，其中阿司匹林、莫西沙星、右旋糖酐鐵及卡鉑所致嚴(yán)重過敏反應(yīng)各1例；非諾貝特致橫紋肌溶解癥1例；丹鹿通督片、倍他司汀、孟魯司特及伊曲康唑所致嚴(yán)重肝損害各1例；依替米星致急性腎功能衰竭1例。所有患者經(jīng)停藥、對(duì)癥治療等處置后均治愈，未出現(xiàn)死亡病例。

表5 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)情況Tab 5 Systems involved in ADRs and clinical manifestations

3 討論

3.1 年齡對(duì)ADR發(fā)生率的影響

不同年齡段患者的血漿與藥物結(jié)合能力、藥物代謝及排泄速度不同，致使引發(fā)ADR的幾率、嚴(yán)重程度均不同。與文獻(xiàn)報(bào)道[2]相近，本次調(diào)查中，60歲以上患者占總例數(shù)的29.52%。一方面可能由于需要就醫(yī)用藥的人群中老年患者占多數(shù)；另一方面可能由于老年人多存在不同程度臟器功能減退，藥效閾值變窄，個(gè)體差異明顯加大，對(duì)藥物的敏感性和耐受性不同于其他年齡組，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。另外，多種藥物合用在老年患者中常見，藥物相互作用也可能是引起老年人ADR的重要原因。提示臨床應(yīng)重視對(duì)老年人用藥效應(yīng)的監(jiān)測(cè)，注重個(gè)體化用藥。

3.2 抗菌藥物對(duì)ADR發(fā)生率的影響

本次調(diào)查中，引起ADR的藥物以抗菌藥物最多?？咕幬镌谂R床應(yīng)用非常廣泛，各個(gè)科室的感染性疾病或術(shù)后預(yù)防用藥均需應(yīng)用；另外，部分抗菌藥物直接或間接來源于微生物，本身抗原性較強(qiáng)，容易引起不良反應(yīng)。因此，抗菌藥物的不良反應(yīng)不僅多見，也常為臨床所重視。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾多次針對(duì)抗菌藥物發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，建議臨床按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量、輸注速度以及療程合理使用抗菌藥物，減少相關(guān)不良反應(yīng)。

3.3 中藥制劑對(duì)ADR發(fā)生率的影響

本次調(diào)查中，ADR出現(xiàn)頻率前10位的藥品中，中成藥有3種。例如小金丸，組方中木鱉子、制草烏均是含有毒性生物堿的中藥材，安全劑量范圍窄；地龍、麝香、五靈脂為動(dòng)物類或動(dòng)物的排泄物，其含有的動(dòng)物蛋白和多肽等大分子物質(zhì)往往有直接致敏作用。藥品說明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下僅標(biāo)示“尚不明確”，而臨床不良反應(yīng)的報(bào)道屢見不鮮。有回顧性分析[3]認(rèn)為，小金丸不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.84%。因此，加強(qiáng)中成藥安全性研究，特別是上市后藥品安全性監(jiān)測(cè)工作，是評(píng)估不良反應(yīng)發(fā)生情況、認(rèn)識(shí)發(fā)生規(guī)律、研究發(fā)生機(jī)制、控制發(fā)生率的重要措施。

3.4 嚴(yán)重的ADR分析

阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，上市時(shí)間較長(zhǎng)，常見不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括上腹部不適、惡心、嘔吐等癥狀，過敏性反應(yīng)的報(bào)道少見。大約有0.2%的患者服用后可出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫或休克等，發(fā)生機(jī)制目前尚不明確[4]。

莫西沙星是一種新型喹諾酮類抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，其安全性較好，常見不良反應(yīng)主要為惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，注射部位反應(yīng)以及頭痛。過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.1%～0.01%[5]。臨床給藥前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者的藥物過敏史，對(duì)喹諾酮類藥物過敏者禁用；如采用注射給藥，嚴(yán)格按說明書標(biāo)示的給藥速度輸注，并在輸注初始10 min內(nèi)密切監(jiān)護(hù)，如出現(xiàn)過敏反應(yīng)的癥狀及體征立即給予停藥等處置。

右旋糖酐鐵的急性過敏反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸困難、潮紅、胸痛和低血壓，總發(fā)生率約0.7%。肌注右旋糖酐鐵后可能出現(xiàn)過敏性休克[6]。建議臨床采取肌內(nèi)注射給藥前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，對(duì)鐵劑、鐵單糖及鐵雙糖過敏者禁用。

卡鉑是一種鉑類化療藥物，毒副作用以骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、腎毒性常見，而過敏反應(yīng)罕見。大部分患者是在用藥后5 min內(nèi)發(fā)生ADR[7-8]，主要表現(xiàn)為過敏性休克。

非諾貝特常見不良反應(yīng)包括皮疹及消化道反應(yīng)[9]。在藥源性橫紋肌溶解癥中，他汀類藥物所致報(bào)道較多，單獨(dú)應(yīng)用非諾貝特引起的并不多見。由于非諾貝特85%～90%通過腎臟排泄，橫紋肌溶解癥的病例多發(fā)生于腎功能不全及甲狀腺功能降低、感染、低蛋白血癥的患者。所以上述患者尤其是老年患者在應(yīng)用非諾貝特時(shí)應(yīng)慎重并減量，且不宜與其他易致橫紋肌溶解癥藥物如他汀類合用，用藥同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血肌酸激酶。一旦發(fā)生橫紋肌溶解癥，應(yīng)立即停藥，采用補(bǔ)液、堿化尿液、利尿等措施治療，一般可在2周左右恢復(fù)[10]。

倍他司汀為雙胺氧化酶抑制劑，既往不良反應(yīng)報(bào)道多為皮疹、瘙癢、頭痛等[11]。肝功能異常未見報(bào)道。推測(cè)引起肝損害可能的原因包括肝內(nèi)代謝物的毒性效應(yīng)和患者特異性體質(zhì)。

孟魯司特為白三烯拮抗劑，耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)僅有本品致過敏性皮疹的報(bào)道[12]。Sass等[13]報(bào)道，患者服用孟魯司特1年后，出現(xiàn)高膽紅素血癥。該藥主要通過肝臟代謝，膽汁排泄。推測(cè)肝毒性與本藥或代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性有關(guān)。提示臨床在使用本藥時(shí)要警惕肝損害的可能：對(duì)于長(zhǎng)期使用的患者應(yīng)告知一旦出現(xiàn)乏力、黃疸等癥狀應(yīng)立即就醫(yī)；對(duì)于既往肝功能不良的患者應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)肝功能[14]。

伊曲康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，其肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率一般低于5%。英國(guó)一項(xiàng)評(píng)估抗真菌藥肝毒性的隊(duì)列研究認(rèn)為，伊曲康唑?qū)е赂螕p害的發(fā)生率（10.4/10萬）較酮康唑低[15]。在一項(xiàng)針對(duì)ICU病房?jī)?nèi)侵襲性真菌感染的患者進(jìn)行多中心、開放前瞻性臨床研究中，伊曲康唑相關(guān)不良事件最多見的是消化道癥狀（3.4%），其次為肝功能異常（2.8%），包括轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素升高[16]。鑒于肝功能異常屬于三唑類抗真菌藥常見的不良反應(yīng)，建議臨床在使用本品前測(cè)定肝功能基線值，對(duì)肝功能不良者減量或慎用；肝功能正常者定期監(jiān)測(cè)血生化，一旦發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常增長(zhǎng)，立即停藥。

依替米星為氨基糖苷類抗菌藥中安全性較好的品種?；仡櫺匝芯空J(rèn)為，該藥腎功能異常發(fā)生率僅為0.425%[17]。為進(jìn)一步減少耳腎毒性的發(fā)生，臨床使用中應(yīng)注意輸注濃度不可過高，0.15 g本品至少使用250 mL溶媒；老年患者不可長(zhǎng)期大劑量使用。此外，氨基糖苷類抗生素主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，與其他腎毒性藥物如呋塞米合用時(shí)容易加重腎毒性，建議用藥后出現(xiàn)無尿情況下未明確診斷前不要急于用呋塞米利尿[18]。

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