87例藥物性肝損害用藥分析

袁 蒲(無錫市中醫(yī)醫(yī)院消化科，江蘇無錫 214001)

藥物性肝損害(drug-induced liver injury)的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病，但由于臨床表現(xiàn)不明顯或被原發(fā)病掩蓋以及缺乏特異性診斷方法，因而常被忽視或誤診[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，藥物性肝損害已經(jīng)上升為全球死亡原因的第5位[2]。Denk[3]認(rèn)為，約40%肝炎由藥物引起。另外有資料顯示[4]，在美國，藥物性肝損害約占住院肝病患者的5%，占成人肝病患者的10%。而在中國，藥物性肝損害占急性肝炎住院患者的10%[5]。由此可見，藥物性肝損害發(fā)生率的逐漸升高，可能與社會進(jìn)步、科技發(fā)展以及越來越多新藥的問世有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次調(diào)查2005—2011年診斷為藥物性肝炎或藥物性損害的全部病例，共計(jì)87例。其中可疑藥物明確者71例，占81.61%;不明藥物者16例，占18.39%，包括中藥13例，占81.25%;其他3例患者分別主訴為抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和心血管系統(tǒng)用藥。

1.2 方法

以藥物性肝損害患者為研究對象，制定患者用藥分析調(diào)查表，抽取病歷，記錄患者的一般情況、癥狀、體征、用藥史、血常規(guī)結(jié)果、肝功能檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療藥物以及治療后的轉(zhuǎn)歸情況等，進(jìn)行用藥合理性評價。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)與用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)

至今為止，藥物性肝損害沒有一個很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍以排除法為主。發(fā)現(xiàn)肝損害后，需要排除膽流異常、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝病、代謝和遺傳性肝病以及血流動力學(xué)等因素，近期有可致肝損害藥物服用史，鑒別戊型肝炎，防止誤診為藥物性肝損害[6]。

用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn):藥品說明書、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》、《中國國家處方集》(2010年版)以及相關(guān)文獻(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

87份病例中，男性40例(占45.98%)，女性47例(占54.02%)，男女之比1∶1.19;年齡為23～81，其中≤30歲12例(13.79%)，≤50歲且 ＞30歲 22例(25.29%)，50歲以上53例(60.92%)。住院天數(shù)在1～73 d之間。

2.2 患者臨床表現(xiàn)及發(fā)生頻率

患者臨床表現(xiàn)及發(fā)生頻率見表1。

表1 患者臨床表現(xiàn)及發(fā)生頻率Tab 1 Clinical manifestation of drug-induced liver lesion and its frequency of occurrence

2.3 患者常規(guī)檢查

血常規(guī)檢查:在87例患者入院檢查中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高的有3例，偏低的有7例，計(jì)數(shù)在(2.6～10.9)×109個/L范圍內(nèi)。嗜酸性粒細(xì)胞百分比偏高(＞6%，最高達(dá)8.70%)的有12例，占總例數(shù)的13.79%。肝功能檢查結(jié)果見表2～5。

表2 患者入院與出院ALT異常結(jié)果比較Tab 2 ALT abnormality on admission vs．a(chǎn)t the time of being discharged from hospital

表3 患者入院與出院AST異常結(jié)果比較Tab 3 AST abnormalities on admission vs．a(chǎn)t the time of being discharged from hospital

表4 患者入院與出院總膽紅素(TBiL)異常結(jié)果比較Tab 4 TBiL abnormality on admission vs．a(chǎn)t the time of being discharged from hospital

2.4 致病藥物

87例藥物性肝損害患者致病藥物種類見表5。

表5 87例藥物性肝損害患者致病藥物種類Tab 5 Types of drugs that induced liver lesion in 87 cases

2.5 治療藥物性肝損害的藥物

治療藥物劑型主要為靜脈滴注和口服給藥，靜脈滴注的有20例，口服的有11例。治療藥物見表6。

表6 87例藥物性肝損害患者治療藥物Tab 6 Types of therapetuic drugs for drug-induced liver lesion in 87 cases

2.6 藥物性肝損害患者治療用藥合理性

2.6.1 聯(lián)合用藥:87例藥物性肝損害的治療中，單一用藥者僅1例，二聯(lián)用藥者7例(占8.05%)，三聯(lián)用藥者22例(占25.29%)，四聯(lián)用藥者25例(占28.74%)，五聯(lián)用藥者12例(占13.79%)，六聯(lián)用藥和七聯(lián)用藥者各10例(占11.49%)。四聯(lián)及四聯(lián)以上用藥者共57例，占65.51%。

2.6.2 單次給藥劑量:甘草酸二胺作為降酶藥，應(yīng)用較為廣泛。根據(jù)藥品說明書，靜脈滴注時每次150 mg，每日1次，病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)逐漸遞減劑量。本次調(diào)查中60例患者使用甘草酸二胺，其中35例給藥劑量為200 mg，超劑量用藥比例為58.33%;另外22例未根據(jù)病情遞減劑量，劑量調(diào)整不合理。硫普羅寧治療藥物性肝損害的常規(guī)劑量為1日1次，1次0.2 g，連續(xù)滴注4周。本次調(diào)查中30例患者使用了硫普羅寧，有23例給藥劑量為0.3 g，超劑量比例為76.67%。丹參注射液用于退黃的常規(guī)劑量是1日1次靜脈滴注，1次10～20 mL。本次調(diào)查中20例患者使用了丹參注射液，其中15例給藥劑量超過20 mL，超劑量比例為75.00%。門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、肌苷、苦黃注射液、腺苷蛋氨酸等均存在單次劑量偏大病例。

2.6.3 溶劑選擇:復(fù)方甘草酸苷用于靜脈滴注時，應(yīng)選用葡萄糖注射液作為溶劑。本次調(diào)查中22例使用甘草酸苷，其中5例使用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，溶劑選擇不合理比例為22.73%。腺苷蛋氨酸用于靜脈滴注時，不可與高滲溶液(如10%葡萄糖注射液)配伍。本次調(diào)查中25例患者應(yīng)用了腺苷蛋氨酸，其中3例使用了10%葡萄糖注射液作為溶劑，溶劑選擇不合理比例為12.00%。甘草酸二胺、丹參注射液、茵梔黃注射液等在溶劑選用上均有3例使用不太合理。

2.6.4 溶劑用量:門冬氨酸鉀鎂用于降低血清膽紅素時，說明書規(guī)定加入5%～10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注。本次調(diào)查中32例患者使用了門冬氨酸鉀鎂，其中20例溶劑用量為250 mL，溶劑用量偏小比例為62.50%。還原性谷胱甘肽作為解毒藥，在該院應(yīng)用最為廣泛，根據(jù)藥品說明書，溶劑應(yīng)選用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 mL，本次調(diào)查中60例患者使用了還原型谷胱甘肽，其中有15例溶劑用量為250 mL，溶劑用量偏大比例為25.00%。

2.7 患者經(jīng)治療后的轉(zhuǎn)歸情況

本次調(diào)查的87份病歷中，患者治愈9例，占10.34%;好轉(zhuǎn)75例，占86.20%;未愈3例，占3.45%。

3 討論

3.1 患者性別、年齡與藥物性肝損害發(fā)生率的關(guān)系

1983年法國Larrey[7]研究顯示，63%藥物性肝損害患者為女性，說明女性易發(fā)生藥物性肝損害。但周世明等[8]對696例藥物性肝損害病例進(jìn)行臨床分析顯示，男性多于女性。本次調(diào)查中，女性患者47例(占54.02%)，與法國文獻(xiàn)報道基本一致。

謝朋飛等[9]對142例藥物性肝損害分析發(fā)現(xiàn)，老年患者占41.6%?？笛噫嫉萚10]研究顯示，50歲以上患者占43.0%。這些研究文獻(xiàn)表明，老年患者發(fā)生概率較高。本次研究中，50歲以上患者53例，占60.92%。

中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組[11]收集了2000—2005年期間，全國13個地區(qū)16家大型醫(yī)院急性藥物性肝損害的住院病歷，顯示男女之比為1∶1.01，年齡＞55歲患者僅占27.7%，未能證實(shí)國外文獻(xiàn)中性別、年齡與藥物性肝損害發(fā)生率相關(guān)性方面的觀點(diǎn)。所以患者性別、年齡與藥物性肝損害發(fā)生率的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究，可能與原發(fā)疾病種類及地區(qū)差異有關(guān)。

3.2 致病藥物

引起藥物性肝損害的藥物種類較多，中草藥及中成藥、抗菌藥物、心血管系統(tǒng)用藥、保健品、非甾體抗炎藥、性激素、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗腫瘤藥、抗酸藥、中樞鎮(zhèn)痛藥等均可引起肝毒性。陸瑋婷等[12]對276例藥物性肝損害研究顯示中藥居首位(占26.10%)，袁曉勇等[13]對112例藥物性肝損害臨床分析也顯示同樣結(jié)果。但也有文獻(xiàn)顯示[14]抗結(jié)核藥居首位(占34.81%)，其次為中藥(占17.03%)。本次調(diào)查中，排序居前3位的是中草藥與中成藥、抗菌藥物、心血管系統(tǒng)用藥。

3.2.1 中草藥與中成藥:據(jù)報道[15]，目前已知可致肝損害的中草藥有100多種，中成藥有30多種。引起肝損害的中草藥主要有麻黃、蒼耳子、雷公藤、何首烏等，中成藥有壯骨關(guān)節(jié)丸、復(fù)方青黛丸等。中藥之所以容易引起肝損害，原因主要是藥物因素[16]，中成藥中一般含有多種草藥，每種草藥含有多種有效成分，造成有效成分不明、配伍禁忌不明、準(zhǔn)確劑量不明等很多不確定因素，少部分患者服用江湖游醫(yī)自制的秘方、偏方，這些都是中草藥與中成藥引起藥物性肝損害的重要因素。

3.2.2 抗菌藥物:抗菌藥物引起肝損害的原因主要包括藥物本身屬性和不合理用藥。歐美國家抗菌藥物用量大約占所有藥品的10%左右。中國濫用現(xiàn)象較為嚴(yán)重，一方面表現(xiàn)為使用比例高，大部分醫(yī)院為30%～50%[2];另一方面表現(xiàn)為超劑量、超療程、無指征聯(lián)用等現(xiàn)象?？菇Y(jié)核藥、抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等肝毒性較大，本次87例患者中，3例由抗結(jié)核藥引起，抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物各引起1例，提示臨床醫(yī)師在使用肝毒性較大的抗菌藥物時，更應(yīng)關(guān)注用藥合理性。

3.2.3 心血管系統(tǒng)用藥:抗高血壓藥和調(diào)節(jié)血脂藥是引起藥物性肝損害的主要藥物，其中以羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)所致的肝毒性發(fā)生率最為顯著。

3.2.4 保健品:本次報告4例患者服用保健品引起藥物性肝損害，如蜂產(chǎn)品等。保健品強(qiáng)身健體效果往往不明確，老年人肝臟功能減弱，尤其要慎用保健品。

3.2.5 質(zhì)子泵抑制劑:質(zhì)子泵抑制劑的肝毒性一般不會引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，現(xiàn)在其無指征用藥現(xiàn)象較為普遍。本研究中奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑各發(fā)生1例藥物性肝損害，提示臨床醫(yī)師重視質(zhì)子泵抑制劑的肝毒性。

3.3 治療藥物

診斷為藥物性肝損害，醫(yī)師首先要停用可疑藥物，然后對癥用藥，嚴(yán)重者可采用人工肝支持治療和肝移植[17]。本次調(diào)查的87例患者均采用保肝、降酶對癥用藥治療。針對黃疸，采用退黃治療，患者充分休息，適當(dāng)補(bǔ)充營養(yǎng)如水溶性維生素等。

本文調(diào)查中，還原型谷胱甘肽、甘草酸二胺以及門冬氨酸鳥氨酸3種保肝藥最常用，并且以聯(lián)合用藥為主。聯(lián)合用藥可以起到增效作用，一般控制在2～3種藥?！笆撬幦侄尽保８嗡幬镆彩请p刃劍，聯(lián)合用藥品種過多，反而會加重肝臟負(fù)擔(dān)。還原型谷胱甘肽有解毒和保護(hù)肝臟作用，門冬氨酸鉀鎂有保護(hù)肝臟和降低血清膽紅素的作用，多烯磷脂酰膽堿促進(jìn)肝細(xì)胞再生。路秀萍[18]研究顯示還原型谷胱甘肽聯(lián)合門冬氨酸鉀鎂有效率達(dá)到97.14%，優(yōu)于單一用藥。安鼎偉等[19]研究顯示還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療效果顯著。陳彩林[20]研究表明還原型谷胱甘肽與甘草酸二胺聯(lián)合使用療效增強(qiáng)。

本文調(diào)查顯示該院保肝用藥合理性值得商榷，聯(lián)合用藥品種偏多，藥物劑量偏大，溶劑選擇和用量上存在不合理現(xiàn)象。

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