一種1,2-雙-(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸衍生物的合成研究

付迎波，胡一晗，黃學石

(中國醫(yī)科大學 代謝病分子機制與藥物研究所，遼寧 沈陽 110001)

1,2-雙-(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸(BAPTA)是在EDTA的基礎上研發(fā)的一種金屬離子螯合劑，它克服了以前的金屬離子螯合劑對競爭性陽離子，特別是氫離子和鎂離子選擇性低、化學結構復雜，從而難以通過改變結構來改變螯合特性等缺點。同時，BAPTA具有紫外吸收，可用于熒光檢測和用作視覺指示劑[1]。近年來，開發(fā)了一些BAPTA的衍生物，如酯化羧基接上乙二醇醚等側鏈，得到DP-99、DP-109等，這些衍生物被用來作為新的指示劑和藥物[2，3]。為了考察母核上酰胺羰基改變對其螯合能力的影響，作者在BAPTA母核上引入天然氨基酸對其結構進行修飾和改造。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

薄層色譜硅膠GF254、薄層色譜硅膠H、柱色譜硅膠(100～200目，200～300目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

Varian Mercury-VX 300 MHz型核磁共振儀，F(xiàn)innigan LCQ (Thermo)型質譜儀。

1.2 合成路線

首先按專利報道[3]合成了BAPTA(用硫酸銅-硼氫化鈉還原硝基[4]代替原文獻中鈀碳催化氫化還原硝基)，再利用碳化雙(環(huán)己基亞胺)(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化的?；痆5]反應使BAPTA的4個羧基均與谷氨酸二甲酯的氨基縮合，得到了一種新的金屬離子螯合劑BAPTA-G(化合物Ⅶ)。合成路線如下：

i.DMF,NaOH ii.CuSO4,NaBH4 iii.1,8-bis(dimethylamino) naphthalene,CH3CN,NaI iv.KOH,EtOH v.DMAP,DCC,DMSO

1.3 方法

1.3.1 化合物Ⅲ的合成

向100 mL三頸瓶中加入3.24 g氫氧化鈉、3 mL水、20 mL DMF、11.2 g鄰硝基苯酚、3.4 mL 1,2-二溴乙烷，120 ℃下攪拌回流2 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用DMF、冷水、乙醇洗滌，得到6.2 g黃色固體化合物Ⅲ，產(chǎn)率55%，直接用于下一步反應。

1.3.2 化合物Ⅳ的合成

向100 mL三頸瓶中加入40 mL乙醇，攪拌下加入1 g硫酸銅粉末、1.5 g化合物Ⅲ，冰浴下少量多次加入1 g硼氫化鈉，85 ℃回流1 h。冷卻，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗3次，有機層用飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓蒸干。得到0.88 g深黃色固體化合物Ⅳ，產(chǎn)率78%。

1.3.3 化合物Ⅴ的合成

向100 mL三頸瓶中加入3.14 g化合物Ⅳ、13.4 g 1,8-雙(二甲基氨基)萘、0.52 g無水碘化鈉、12 g溴乙酸乙酯和15 mL無水乙腈，85 ℃攪拌回流20 h。冷卻，用甲苯稀釋，過濾，濾餅用大量甲苯洗。濾液先后用磷酸鹽緩沖溶液(pH=2)、水洗，硫酸鎂干燥，減壓蒸干，乙醇重結晶。得到5.02 g黃色固體化合物Ⅴ，產(chǎn)率70%。

1.3.4 化合物Ⅵ的合成

取6.2 g化合物Ⅴ溶于150 mL乙醇中，加入4.6 g KOH的飽和水溶液，50 ℃反應1 h, 減壓蒸干溶劑，加水溶解，HCl調pH值為2。抽濾，濾餅分別用水和無水乙醇洗，干燥，得到4.2 g白色固體化合物 Ⅵ, 產(chǎn)率83%，直接用于下一步反應。

1.3.5 化合物Ⅶ的合成

取150 mg化合物Ⅵ、20 mL DMSO、10 mL CH2Cl2、 470 mg DMAP、 500 mg DCC、600 mg谷氨酸二甲酯鹽酸鹽混合均勻，室溫攪拌反應4 d，過濾除去固體。二氯甲烷-甲醇(20∶1)柱分離，得到50 mg白色固體化合物Ⅶ，產(chǎn)率12%。

2 結果與討論

2.1 中間化合物和產(chǎn)物的波譜學分析

化合物Ⅳ：1HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ:4.37(4H,t,2×OCH2),6.70～6.88 (8H,m,Ar)。MS(EI)，m/z:244[M]+(C14H16N2O2,244)。

化合物Ⅴ：1HNMR (300 MHz,CDCl3)，δ:6.77～6.90(8H,m),4.26 (4H,s),4.14 (8H,s),4.01 (8H,q,J=7.04 Hz),1.11 (12H,t,J=7.04 Hz);13CNMR(300 MHz，DMSO)，δ:13.98，53.27，60.27，67.22，113.44，118.21，121.21,121.45，138.96，149.80，170.98。MS(ESI),m/z:587[M-H]-(C30H40N2O10,588)。

化合物Ⅶ：1HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ:7.98 (4 H,d,J=8.4 Hz),7.24 (2H,brd,J=7.8 Hz),7.08 (2H,brt,J=7.8 Hz),6.95 (2H,brd,J=7.8 Hz),6.92 (2H,brt,J=7.8 Hz),4.19～4.55(8H,m),3.94 (4H,d,J=17.1 Hz),3.85 (4H,d,J=17.1 Hz),3.65 (12H,s),3.63 (12H,s),1.89～2.27 (16H,m)。13CNMR(300 MHz,CDCl3)，δ:173.1,172.1,171.0,152.6,137.5,125.3,124.3,121.4,112.3,66.7,57.7,52.3,51.6,51.2,29.8,26.8。 MS(ESI),m/z:1127[M+Na]+(C50H68N6O22,1104)。

2.2 討論

本研究利用硫酸銅-硼氫化鈉催化代替文獻[3]中鈀碳催化氫化硝基還原反應合成BAPTA，操作簡便，反應安全；利用DMAP、 DCC催化酰化反應，由于反應物位阻較大，反應緩慢、反應時間較長，嘗試提高反應溫度，但溫度過高時副反應增多。

3 結論

采用溫和的反應得到了1,2-雙-(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸和谷氨酸二甲酯的縮合物，為進一步研究其性質和應用奠定了基礎。

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