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    HPLC法測定穿心蓮滴丸中脫水穿心蓮內(nèi)酯的溶出度

    2012-07-26 11:35:04陸靜冉王建新
    中成藥 2012年1期
    關鍵詞:穿心蓮溶出度滴丸

    宋 英, 陸靜冉, 沈 鳴, 王建新*

    (1.復旦大學藥學院上海201203,2.上海開拓者醫(yī)藥發(fā)展有限公司上海201203,3.上海工程技術大學化學化工學院制藥工程專業(yè)上海201620)

    穿心蓮Androyraphis paniculata,具有清熱解毒、瀉火燥濕、消癰排膿等功能,性寒,味苦[1-2]。目前常用劑型為穿心蓮片劑,被收載于《中國藥典》并廣泛應用于臨床[3-4]。然而,由于穿心蓮中的主要活性成分穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯[5]等成分的水溶性均較低,導致從片劑中的溶出速度慢、生物利用度低,影響了療效的發(fā)揮。針對這個問題,本實驗采用固體分散體技術制備了穿心蓮提取物的滴丸劑,以提高其中脂溶性的穿心蓮內(nèi)酯類成分的溶解度和溶出速率,提高生物利用度,縮短起效時間。同時,通過建立有效成分溶出度的測定方法,更有效地控制穿心蓮制劑的質(zhì)量。

    1 儀器與試藥

    RC-8D智能溶出試驗儀(天津博宇通達儀器有限公司);LC-10A型高效液相色譜儀(日本導津公司);BS 224S電子天平(德國塞多利斯公司);DWJ-A型滴丸機(天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司);對照品脫水穿心蓮內(nèi)酯(中國藥品生物制品檢定所,批號:20070425);穿心蓮滴丸(自制,批號:20080922,20080925和20080930),市售穿心蓮片(上海雷允上藥業(yè)有限公司,批號:20080621);乙腈為色譜純;水為超純水;其余試劑為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 高效液相色譜法測定脫水穿心蓮內(nèi)酯 參考文獻[4],建立了HPLC法測定溶出介質(zhì)中脫水穿心蓮內(nèi)酯的方法。

    2.1.1 色譜條件的確定[6]shimpack VP-ODS C18色譜柱(150 mm ×4.6 mm,5 μm);測定波長254 nm;柱溫 25 ℃;進樣量20 μL;流動相比例見表1。

    表1 流動相比例

    2.1.2 標準曲線的繪制 取脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品約15 mg,精密稱定,置50 mL棕色量瓶中,加甲醇溶液45 mL,超聲溶解并加甲醇稀釋至刻度,作為對照品貯備液。依次精密量取上述貯備液0.2、0.5、1.0、2.0、4.0 mL,置10 mL 棕色量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻。依次精密吸取各對照品稀釋溶液20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,計算峰面積,繪制標準曲線。結果表明,在6.056~121.12 μg/mL范圍內(nèi),脫水穿心蓮內(nèi)酯的進樣量(Y,μg)與峰面積(X)具有良好的線性關系,線性方程為:Y= -6.4614×10-2+6.2030×10-4X,r=0.9999。

    2.1.3 樣品的回收率 采用加樣回收法,精密吸取已知含有量的供試品溶液適量于25 mL棕色量瓶中,共6份,分別加入脫水穿心蓮內(nèi)酯對照品貯備溶液適量,溶出介質(zhì)定容,測定脫水穿心蓮內(nèi)酯,得平均回收率為101.23%,RSD為1.48%。

    2.1.4 精密度試驗 取上述2.1.2項下的質(zhì)量濃度為60.56 μg/mL 對照品溶液,注入液相色譜儀 20 μL,記錄色譜圖,共平行測定6次,計算峰面積,結果顯示:RSD為1.04%,表明精密度良好。

    2.1.5 重復性試現(xiàn) 取6份溶出試驗供試樣品,分別進樣測定,計算峰面積。結果表明6次測定結果的 RSD為0.57%,表明測定方法的重復性良好。

    2.1.6 樣品溶液穩(wěn)定性試驗 取溶出試驗供試品溶液,分別于0、2、4、6、8、12 h 進樣測定,結果顯示 RSD 為1.69%,表明樣品溶液室溫放置12 h的穩(wěn)定性良好。

    2.1.7 空白干擾實驗 按供試品的處方進行空白滴丸的制備,按2.1.7項下方法進行處理,測定,結果表明輔料對脫水穿心蓮內(nèi)酯的測定無干擾。

    2.1.8 溶出樣品溶液的測定 依次在各個時間點取溶出液2 mL,用0.45 μm微孔濾膜過濾,棄初濾液,取續(xù)濾液,注入液相色譜儀,每次20 μL,記錄色譜圖,計算各時間點的累積溶出百分率。

    2.2 溶出度測定 采用《中國藥典》2010年版二部附錄X C溶出度測定第一法進行穿心蓮滴丸溶出度的測定[7]。分別量取新鮮制備并經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900 mL加入各溶出杯中,控制溶出介質(zhì)溫度為(37±0.5)℃。取供試品6份(各18粒),分別投入6個溶出杯內(nèi),立即開始攪拌并計時,轉速100 r/min。在不同的時間點分別取樣2 mL,同時補充等量等溫溶液。樣品溶液按2.1.8項下方法進行處理,制得供試品溶液。另取自制的滴丸樣品20丸,研細,取約0.1 g,精密稱定,置25 mL棕色量瓶中,加甲醇溶液約20 mL,超聲15 min,使之溶解,取出放冷,加甲醇溶液稀釋至刻度,搖勻,棄初濾液,取續(xù)濾液20 μL進樣測定,記錄色譜圖,計算峰面積,求得滴丸中脫水穿心蓮內(nèi)酯的含有量,以此為基數(shù)計算各時間點的累積溶出百分率。

    2.2.1 溶出介質(zhì)[8-9]的選擇 分別考察了以pH6.8磷酸鹽緩沖液、人工胃液、人工腸液為溶出介質(zhì)時脫水穿心蓮內(nèi)酯的溶出情況,結果見表2。

    表2 不同溶出介質(zhì)中脫水穿心蓮內(nèi)酯的溶出百分率(n=6)

    結果顯示,在考察的3種溶出介質(zhì)中,脫水穿心蓮內(nèi)酯在人工胃液中的溶出最快??紤]到口服給藥后,滴丸在胃中的停留時間約為2 h,即主要在胃液中崩解溶出,故選擇人工胃液為溶出介質(zhì),以更好的模擬體內(nèi)藥物溶出的過程。

    2.2.2 累積溶出試驗與曲線 分別取3批穿心蓮滴丸樣品(批號分別為20080922、20080925和20080930),以人工胃液900 mL為溶劑,依上述方法操作,測定脫水穿心蓮內(nèi)酯的溶出度。分別于3、5、10、15、20、30 min 各取2 mL 樣品溶液(同時補充等量等溫溶出介質(zhì)),棄初濾液,取續(xù)濾液,注入液相色譜儀,每次20 μL,記錄色譜圖,計算各個時間點的累積溶出百分率,結果見表3。

    表3 3批滴丸樣品的溶出試驗結果(n=6)

    分別以零級釋放、一級釋放、Higuchi方程對表3中3批樣品的累積溶出百分率的平均值進行擬合,得到3個不同方程釋藥曲線的相關系數(shù) r分別為0.7948,0.8643,0.8767。以Higuchi方程擬合得到的相關系數(shù)最好。從表3溶出數(shù)據(jù)也可以看出,脫水穿心蓮內(nèi)酯從滴丸中的溶出很快,10 min后樣品的溶出百分率就超過80%,且3批樣品的結果重現(xiàn)性良好。

    2.2.3 穿心蓮自制滴丸和市售穿心蓮片的溶出度比較 分別取批號為20080925的穿心蓮滴丸和批號為20080621穿心蓮片按上述方法測定脫水穿心蓮內(nèi)酯的溶出百分率。結果(見表4)表明,脫水穿心蓮內(nèi)酯從兩種制劑中的溶出速率相差很大,在15 min時,片劑中的累積溶出百分率只有滴丸的約1/10。說明穿心蓮提取物制成固體分散體滴丸后可顯著提高其中脂溶性有效成分的溶出速率,從而可以縮短起效時間,提高生物利用度。

    表4 穿心蓮滴丸和片劑中脫水穿心蓮內(nèi)酯的溶出比較

    3 討論

    3.1 目前穿心蓮片的質(zhì)量標準中,僅采用崩解時限檢查衡量制劑的溶出情況,但崩解試驗結果往往與溶出度不具有良好的相關性,尤其是當有效成分難溶于水時。本實驗也證實了脫水穿心蓮內(nèi)酯從片劑中溶出的速率較慢[10],需要對劑型進行改進。

    3.2 在對穿心蓮制劑進行溶出度研究時,可以選擇穿心蓮內(nèi)酯或脫水穿心蓮內(nèi)酯為指標成分[8,11-12]。在本實驗研究過程中我們發(fā)現(xiàn),藥材中脫水穿心連內(nèi)酯的量比穿心蓮內(nèi)酯高近3倍,具有更好的代表性。因此,本實驗參考《中國藥典》2010年版,建立了脫水穿心蓮內(nèi)酯溶出度的HPLC測定方法,方法學研究證明了該方法的可靠性。根據(jù)溶出度測定結果,也證明了增加穿心蓮片的脫水穿心蓮內(nèi)酯溶出度檢查的必要性,以保證制劑的質(zhì)量。

    3.3 實驗結果證明,將穿心蓮提取物采用固體分散體技術制成滴丸后,可增加內(nèi)酯類難溶性成分的溶出速率[12],從而可能產(chǎn)生更好的生物利用度和療效。

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