血紅蛋白與小腸克羅恩病膠囊內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的相關(guān)性分析

楊 黎，戈之錚，高云杰，戴 軍，李曉波，薛寒冰，趙韞嘉，張 堯

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200001

小腸克羅恩病臨床上以腹瀉、腹痛和體質(zhì)量下降為3個(gè)主要癥狀，可伴有發(fā)熱、貧血、營(yíng)養(yǎng)障礙以及關(guān)節(jié)、皮膚、口腔黏膜等腸外病變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CD患者的貧血發(fā)生率約為10.2% ～72.7%［1］，為較常見的并發(fā)癥。一些研究表明:貧血與克羅恩病患者的生活質(zhì)量及臨床疾病活動(dòng)度具有密切的關(guān)系［2］。但關(guān)于血紅蛋白與膠囊內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)程度的研究甚少。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 篩選2008年10月－2011年2月因懷疑或已知小腸克羅恩病在我院行膠囊內(nèi)鏡檢查的患者。確診為克羅恩病的患者中有17例被剔除，其中11例患者未完成全小腸檢查，3例小腸克羅恩病患者存在上消化道和結(jié)腸病變，1例小腸CD患者伴竇道及肛周膿腫，1例常規(guī)服用NSAID藥物，另1例則顯示糞培養(yǎng)陽性。最終58例確診為小腸克羅恩病的患者納入研究，其中男37例，女21例，男女之比為1.8∶1，年齡18～85歲，平均(40.38±15.64)歲。病程為15 d～10年。病變部位均為單獨(dú)累及小腸者。既往有吸煙史者35例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡18～85歲;② 最終確診為小腸克羅恩病;③膠囊內(nèi)鏡完成全小腸檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①膠囊內(nèi)鏡至檢查結(jié)束時(shí)未達(dá)盲腸;② 腸道感染(包括沙門氏菌、志賀氏桿菌、彎曲桿菌、耶爾森菌、巨細(xì)胞病毒感染、阿米巴痢疾等);③ 潰瘍性結(jié)腸炎、未定型腸炎;④ 腸道惡性腫瘤;⑤ 小腸廣泛切除史;⑥小腸克羅恩病竇道和肛周膿腫形成;⑦ 常規(guī)服用NSAIDs藥物;⑧孕婦。克羅恩病診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO推薦的診斷要點(diǎn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡、影像學(xué)和病理檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷?？肆_恩病分類根據(jù)蒙特利爾分類標(biāo)準(zhǔn)［3］(見表1)。所有患者均已簽署經(jīng)仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意的知情同意書。

表1 克羅恩病的蒙特利爾分類Tab1 The Montreal classification of Crohn’s disease

1.2 儀器和方法 研究采用以色列Given影像公司(Given Imaging，Yoqneam，Israel)出品的膠囊內(nèi)鏡系統(tǒng)。所有患者膠囊內(nèi)鏡檢查前夜服用1 L聚乙二醇清腸，并空腹12 h后開始檢查。膠囊內(nèi)鏡軟件系統(tǒng)RAPID 6.0版本用于膠囊讀片。所有膠囊讀片由2位擁有300例以上讀片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行閱讀后診斷，并分別對(duì)膠囊內(nèi)鏡小腸黏膜行CESI評(píng)分(膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù))，當(dāng)2位診斷及評(píng)分出現(xiàn)差異時(shí)，經(jīng)共同商量后最終確定評(píng)分。2位膠囊內(nèi)鏡讀片醫(yī)師不知曉患者血紅蛋白的檢查結(jié)果，以避免產(chǎn)生偏倚。血清學(xué)標(biāo)本在患者行膠囊內(nèi)鏡檢查當(dāng)天抽取。

1.3 研究參數(shù) 膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)(CESI):膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)基于3種內(nèi)鏡參數(shù)有關(guān)的定量和定性描述形成:即絨毛水腫程度、潰瘍數(shù)量和有無狹窄。計(jì)算評(píng)分時(shí)rapid軟件自動(dòng)將小腸平均分成3等分，臨床醫(yī)師分別對(duì)每一等分(tertile)小腸黏膜的絨毛和潰瘍病變進(jìn)行評(píng)分，最終結(jié)合整段小腸有無狹窄性病變而生成評(píng)分結(jié)果。當(dāng)CESI≤135時(shí)，提示正?；驘o臨床意義的小腸黏膜炎癥;當(dāng)135＜CESI＜790時(shí)，提示輕度黏膜炎癥;而當(dāng)CESI≥790時(shí)，則提示中到重度黏膜炎癥改變［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)、95%置信區(qū)間、最大值、最小值表示。多個(gè)樣本比較的非參數(shù)檢驗(yàn)用K-W秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)與血紅蛋白的相關(guān)性分析采用Spearman’s秩相關(guān)。試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)用敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽性預(yù)測(cè)值表示(SENS、SPEC、NPV、PPV)，總的精確度為真陽性和真陰性例數(shù)與總例數(shù)的比值。

2 結(jié)果

2.1 小腸克羅恩病患者膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)及血紅蛋白 膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)為:730.00±603.00(8，2 914)，血紅蛋白為(122.57 ±20.26)g/L(50，158)。在血紅蛋白正常的患者中，有73.81%的患者內(nèi)鏡下處于炎癥活動(dòng)期;而在血紅蛋白降低的患者中，有87.5%的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)為炎癥活動(dòng)。

2.2 膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)與血紅蛋白的相關(guān)性 膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)與血紅蛋白的相關(guān)系數(shù)為r=－0.26，相關(guān)性弱，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 膠囊內(nèi)鏡活動(dòng)程度與血紅蛋白的關(guān)系 本研究非活動(dòng)期病例13例，輕度黏膜炎癥21例，中到重度黏膜炎癥24例。在非活動(dòng)期、輕度黏膜炎癥和中到重度黏膜炎癥組，血紅蛋白分別為(131.46±10.72)g/L、(125.57 ±20.32)g/L 和(115.13 ±22.08)g/L，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表2)。說明血紅蛋白與膠囊內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)程度無關(guān)。

2.4 血紅蛋白與小腸病變范圍的關(guān)系 在內(nèi)鏡活動(dòng)期組，3/3、2/3和1/3節(jié)段小腸累及的患者中其血紅蛋白分別為:(119.65 ±16.55)g/L、(111.50 ±31.55)g/L、(124.41 ±21.81)g/L;在內(nèi)鏡非活動(dòng)期組，各組血紅蛋白分別為:(136.33 ±2.08)g/L、(131.00 ±12.11)g/L、(129.33 ±12.89)g/L，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.5 血紅蛋白判斷膠囊內(nèi)鏡下炎癥活動(dòng)期與非活動(dòng)期的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性 血紅蛋白判斷膠囊內(nèi)鏡下炎癥活動(dòng)期與非活動(dòng)期的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性分別為:31.11%、84.62%、87.51%、26.19%和43.10%。

表2 膠囊內(nèi)鏡活動(dòng)程度與血紅蛋白的關(guān)系Tab2 Relationship between hemoglobin and capsule endoscopy scroring index

3 討論

小腸克羅恩病除以腹瀉、腹痛和體質(zhì)量下降為主要表現(xiàn)外，病程中可能有多種并發(fā)癥發(fā)生，其中以貧血較為常見，其發(fā)生可能與失血、鐵缺乏、慢性炎癥等因素有關(guān)。貧血的發(fā)生可使患者的生活質(zhì)量、認(rèn)知能力、工作能力下降，而住院治療的機(jī)會(huì)大大增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CD 患者的貧血發(fā)生率約為 10.2% ～72.7%［1］。如今，在克羅恩病患者中對(duì)于貧血狀況的監(jiān)測(cè)和治療愈來愈受到重視。

目前有不少研究已證實(shí):血紅蛋白水平的降低與臨床疾病活動(dòng)性評(píng)分的增加相關(guān)。但近年來，隨著以TNF-α為代表的生物制劑的出現(xiàn)，克羅恩病患者腸黏膜修復(fù)情況對(duì)于疾病活動(dòng)性和復(fù)發(fā)性的評(píng)估價(jià)值受到了愈來愈多的關(guān)注，因?yàn)榛颊吲R床癥狀嚴(yán)重度往往并非內(nèi)鏡下黏膜病變情況所致，而是由腸道透壁性炎癥所引起的，它能反映的只是患者的主觀感受。因此，血紅蛋白與內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

至今，對(duì)于小腸克羅恩病患者血清血紅蛋白水平與膠囊內(nèi)鏡下疾病嚴(yán)重程度和病變范圍的關(guān)系未曾有報(bào)道。我們的研究提示:血紅蛋白與膠囊內(nèi)鏡評(píng)分指數(shù)相關(guān)性弱，其與患者小腸黏膜病變程度和累及范圍無明顯相關(guān)性。雖然持續(xù)性貧血往往提示預(yù)后不佳，但某些輕中度的小腸克羅恩病患者其血清血紅蛋白并無異常。Modigliani等［6］曾評(píng)估了42例克羅恩病患者克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(CDEIS)、血紅蛋白、血沉、血清白蛋白之間是否存在相關(guān)。其研究結(jié)果提示:血清白蛋白水平和克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)顯著相關(guān);而血紅蛋白、血沉與黏膜炎癥無關(guān)聯(lián)。本研究入組了行膠囊內(nèi)鏡檢查的小腸克羅恩病患者，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也顯示出相似的結(jié)論。

在我們的入組對(duì)象中，血紅蛋白正常的患者，有73.81%患者膠囊內(nèi)鏡下處于炎癥活動(dòng)期;而在血紅蛋白降低的患者中，有87.5%的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)為炎癥活動(dòng)。可見:根據(jù)血紅蛋白診治會(huì)使很大一部分尚處于嚴(yán)重炎癥的小腸克羅恩病患者出現(xiàn)治療不足。在臨床工作中，血紅蛋白不能替代膠囊內(nèi)鏡檢查用于評(píng)估小腸克羅恩病患者的疾病活動(dòng)度。我們分析了小腸克羅恩病患者貧血的原因可能和鐵缺乏相關(guān)。而鐵缺乏的原因與攝入減少、黏膜炎癥引起的吸收障礙以及丟失增加相關(guān)，其中，腸道失血丟失鐵質(zhì)是引起缺鐵性貧血的主要原因。此外，紅細(xì)胞的生成通常還受促紅細(xì)胞生成素的影響。促紅細(xì)胞生成素由腎臟生成，通常情況下促紅細(xì)胞生成素作用于骨髓中的紅系祖細(xì)胞，促進(jìn)其分化并維持其存活。在克羅恩病的慢性病程中，通常較高水平的腫瘤壞死因子和白介素1抑制了促紅細(xì)胞生成素的合成。因此，炎癥性細(xì)胞因子的增加不僅抑制了促紅細(xì)胞生成素的分泌，同時(shí)還影響了其對(duì)靶細(xì)胞的敏感性，這也是慢性炎癥病程中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致克羅恩病貧血的重要機(jī)制［7-9］。

本研究的結(jié)果表明:血紅蛋白反映膠囊內(nèi)鏡下小腸黏膜病變的敏感性和特異性較低，不能反映小腸黏膜的嚴(yán)重程度和病變范圍。

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