恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化36例兩年療效觀察

延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科（延安716000） 王 臺

乙型肝炎肝硬化失代償期屬于肝病晚期，并發(fā)癥較多，預(yù)后差，患者5年累計生存率僅為14%，未經(jīng)治療者中位生存時間僅1.6年［1］。乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）是導(dǎo)致肝組織持續(xù)受損，逐步發(fā)展為肝硬化、原發(fā)性肝癌并使病情進(jìn)一步加重的根本原因。因此，當(dāng)前指南推薦在綜合內(nèi)科治療基礎(chǔ)上加用抗病毒藥物治療［2，3］。新一代核苷類似物恩替卡韋具有高效抗病毒、高基因耐藥屏障、副作用小等臨床優(yōu)點，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道其治療慢性乙型肝炎患者有很好的臨床療效［4，5］。我科于2007年10月至2008年6月應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化36例，觀察兩年臨床療效，現(xiàn)分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 選擇我科乙型肝炎肝硬化失代償期患者71例，所有病例按照入院先后順序分為治療組和對照組。其中治療組36例（男20例，女16例），年齡42～58歲，平均53.5±5.2歲；對照組35例（男19例，女16例），年齡41～59歲，平均53.1±5.1歲。診斷均符合2005年12月制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)［6］。所有患者 HBsAg、抗－HBC均陽性，血清HBeAg陽性30例，血清HBeAg陰性41例，血清 HBV－DNA均陽性（＞103拷貝／L），均未用過核苷類似物抗病毒治療。Child－Pugh分級：B級43例，C級28例，并剔除合并其他病毒感染、其他原因引起的肝硬化（如酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等）肝細(xì)胞癌及6個月內(nèi)使用過其他抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)劑的患者。兩組患者ALT、ALB、TBil、PTA、child－pugh等檢測比較，均具有可比性（P＞0.05）。

2 治療方法 對照組根據(jù)病情需要給予休息、合理飲食、保肝退黃、血漿、蛋白支持、利尿、抗感染等內(nèi)科綜合治療。治療組在此基礎(chǔ)上均給予恩替卡韋0.5mg口服，1次／d，持續(xù)治療2年。

3 觀察指標(biāo) 采用全自動生化分析儀測定肝功能；采用全自動血凝儀測定凝血酶原時間（PT）；采用ELISA法測定HBV標(biāo)志物；采用熒光定量PCR法檢測HBVDNA（上?？迫A生物公司，檢測下限為1000Copies／ml）。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計學(xué)軟件包對計量資料進(jìn)行t檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有極顯著性差異 。

結(jié) 果

1 臨床療效 治療組2例死亡，34例存活，在存活的34例中，有1例在3個月時發(fā)生上消化道出血，1例在5個月時發(fā)生肝性腦病而再次住院治療后均治愈出院。其余32例患者在治療3個月時癥狀體征明顯改善，腹水消失，黃疸下降，血清白蛋白升高，肝功能改善，治療兩年時所有患者肝腎功能均基本正常；對照組14例死亡，21例存活，存活21例中有11例曾因消化道出血或肝性腦病、肝腎綜合征而再次住院治療后病情穩(wěn)定出院。其余10例病情相對穩(wěn)定，但腹水消失，黃疸下降，血清白蛋白升高，肝功能各項指標(biāo)等方面未見明顯改善，治療兩年時所有存活患者肝功能仍明顯異常。

2 兩組生化指標(biāo)和HBVDNA變化情況 見表1～2。兩組經(jīng)治療6個月后 ALT、TBIL、Child－Pugh評分明顯降低，且治療組較對照組更為明顯（P＜0.05）；ALB、PTA 明顯升高，尤以治療組明顯（P＜0.05）。HBVDNA陰轉(zhuǎn)率治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 治療組治療前后生化指標(biāo)、PTA、Child－Pugh評分及HBVDNA轉(zhuǎn)陰率變化（ˉx±s）

表2 對照組治療前后生化指標(biāo)、PTA、Child－Pugh評分及HBVDNA轉(zhuǎn)陰率變化（ˉx±s）

3 安全性分析 本組無因藥物副作用而終止治療。

討 論

對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，不論其血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平，HBVDNA載量或HBeAg狀態(tài)如何，均建議給予口服核苷（酸）類似物抗病毒治療［7，.8］。通過抗病毒治療可以挽救殘存肝細(xì)胞，改善生化指標(biāo)及病毒學(xué)指標(biāo)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而改善生活質(zhì)量，延長生存時間，延緩甚至避免肝功能衰竭及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

臨床實踐已證實，拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可有效抑制HBVDNA復(fù)制，改善Child－Pugh積分，減少肝癌發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量［9］。然而，失代償期乙型肝炎肝硬化患者拉米夫定治療起效緩慢，在開始治療3～6個月時間內(nèi)可能觀察不到明顯的治療獲益［10，11］。且長期治療耐藥風(fēng)險較大，部分患者可因耐藥導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，甚至死亡［12］。對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，要求選擇強(qiáng)而快，且低耐藥的抗病毒藥物。與恩替卡韋比較，拉米夫定抗病毒活性弱，且耐藥發(fā)生率高，目前已不推薦為一線用藥［1，2］。

現(xiàn)已證實，HBV持續(xù)復(fù)制是造成肝炎反復(fù)活動的主要原因。抑制病毒可能使病變靜息而終止其繼續(xù)發(fā)展［13］。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV－DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷竟?fàn)帲种埔腋尾《径嗑勖感纬?，HBV－DNA正鏈的合成，作用全面而強(qiáng)大［14］。恩替卡韋具有很強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的作用［15］，恩替卡韋基因耐藥屏障高［16］，必須3個或3個以上的位點同時突變才可能產(chǎn)生耐藥，其在臨床上具有高效抗病毒、耐藥性發(fā)生率低、服用方便、無明顯毒副作用的優(yōu)點。

本組結(jié)果證實，恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者兩年，在病毒學(xué)和生化指標(biāo)上均取得良好的療效。由于本組病例樣本數(shù)相對較少，抗病毒治療時間較短，耐藥變異、藥物安全性、長期療效等問題有待于進(jìn)一步觀察。

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