重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－Fc融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效分析

和 芳，張 虹，李 芹

（云南省第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明650032）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是臨床常見的一種疾病，各個(gè)年齡段均可發(fā)生，主要以女性為多，目前中國(guó)患病率約為0.3%［1－2］。本病是一種表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、滑膜和骨侵蝕的慢性侵蝕性疾病及系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如果不及時(shí)治療，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、殘疾，甚至威脅生命。其病理機(jī)制為抗原驅(qū)動(dòng)和T細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞活化以及炎癥因子的釋放導(dǎo)致滑膜破壞，其中腫瘤壞死因子－α（TNF－α）是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子之一［3－5］。目前的主要治療方法包括使用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）等。隨著生物制劑的發(fā)展，應(yīng)用生物制劑治療的研究已有臨床報(bào)道［6］，表明小劑量重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－Fc融合蛋白（rhTNFR：Fc）的短期（4周內(nèi)）療效不如常規(guī)劑量，但長(zhǎng)期（12周以后）療效與常規(guī)劑量相當(dāng)。本文拓寬RA應(yīng)用rhTNFR：Fc治療的劑量范圍，進(jìn)一步探索加大劑量與常規(guī)劑量應(yīng)用短期和長(zhǎng)期效果的差異，并且進(jìn)行23項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)的考察，以評(píng)價(jià)不同劑量rhTNFR：Fc治療RA的療效和安全，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2008年1月至2010年12月在本院門診及住院接受rhTNFR：Fc治療的RA患者，共隨訪263例，其中60例有完整資料符合要求而計(jì)入研究，根據(jù)使用rhTNFR：Fc劑量不同平均分為3組（低、中、高劑量組）。3組性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 低劑量組：每次rhTNFR：Fc 25mg，2次/周；中劑量組：每次rhTNFR：Fc 37.5mg，1次/周；高劑量組：每次rhTNFR：Fc 50mg，1次/周，3組患者均每周用甲胺蝶呤（MTX）10mg。

表1 3組患者一般資料比較

1.2.2觀察指標(biāo) 分別在治療前及后0、4、8、12周檢測(cè)并評(píng)估各組患者治療起效時(shí)間、臨床癥狀和體征，評(píng)估指標(biāo)即疾病活動(dòng)度量表－28（DAS28）、視覺模擬量表（VAS）評(píng)分，實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸抗體（CCP）、尿素氮（BUN）、血小板（PLT）等20多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)完成不良事件的收集。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以s表示，同時(shí)用多元方差分析模型比較各單項(xiàng)指標(biāo)治療前后差值變化及不同組別治療差別。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

不同劑量rhTNFR：Fc治療RA患者不同療程在降低DAS28、VAS、ESR、RF、CCP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CRP各組不同時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。（1）以DAS28為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，DAS28的評(píng)分隨著應(yīng)用療程逐漸降低，低劑量組使用12周時(shí)的DAS28的評(píng)分最低，因此維持rhTNFR：Fc治療每次25.00mg時(shí)能更好改善患者的臨床癥狀和體征；（2）以VAS疼痛指數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，低劑量組的VAS的評(píng)分最低，提示每次25.00mg能更好改善患者的疼痛，VAS的評(píng)分隨著治療開始有所升高，可能患者病情變化導(dǎo)致；（3）以ESR為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，ESR的水平隨著治療療程逐漸降低，高劑量組的ESR的水平最低，提示每次50.00mg能更好改善患者的急性期反應(yīng)物ESR水平，一般用藥8～12周才能更好改善ESR水平；（4）以RF為評(píng)價(jià)指標(biāo)，RF的水平隨著治療療程逐漸降低，用藥需8～12周才能更好改善RF水平；（5）以CCP為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，CCP的水平隨著治療療程逐漸降低，用藥8～12周才能更好改善CCP水平。

表2 不同時(shí)間與各觀察指標(biāo)指標(biāo)的比較（s）

表2 不同時(shí)間與各觀察指標(biāo)指標(biāo)的比較（s）

＊：P＜0.05，與同期低劑量組相比；△：P＜0.05，與同期中劑量組相比。

低劑量組0周 4.65±1.13 6.95±0.40 66.35±18.02 19.13±8.71 442.5±347.50 1293.60±1131.20 4周 3.34±0.93 8.44±0.37 57.25±16.52 19.64±8.11 333.30±296.60 916.70±899.60 8周 2.55±0.54 9.27±0.41 48.20±13.31 19.41±7.87 176.50±102.20 594.80±567.90 12周 1.81±0.45 9.59±0.41 34.05±12.14 19.36±5.13 78.50±34.20 71.40±16.60中劑量組0周 4.53±1.33 7.05±0.35 65.20±17.19 19.05±8.22 424.90±322.40 1107.67±998.70 4周 3.65±1.19＊ 8.83±0.38＊ 53.15±15.50＊ 19.73±8.62 323.20±273.70 969.70±884.40 8周 2.75±0.19＊ 9.52±0.37＊ 44.95±15.72＊ 20.20±7.92 166.80±89.20＊ 407.70±380.60＊12周 2.21±0.73＊ 9.82±0.18＊ 29.10±6.80＊ 19.56±4.46 63.90±26.10＊ 59.60±12.20＊高劑量組0周 4.47±1.52 7.02±0.40 65.95±17.56 19.04±8.06 431.10±339.90 1124.03±1030.12 4周 3.95±0.92＊△ 9.13±0.37＊△ 48.95±13.93＊△ 19.29±8.42 317.90±261.80 878.30±700.60 8周 2.93±0.92＊△ 9.74±0.25＊△ 39.35±13.66＊△ 19.615±7.51 128.40±56.80＊△ 313.20±198.20＊△12周 2.56±0.54＊△ 10.00±0.00＊△ 16.15±3.10＊△ 18.69±3.33 33.60±8.20＊△ 37.10±4.90＊△

3 討 論

3.1TNF－拮抗劑rhTNFR：Fc的作用機(jī)制 rhTNFR：Fc可特異性阻斷TNF－與其細(xì)胞表面受體的相互作用，具有起效快、半衰期長(zhǎng)（102h）的優(yōu)點(diǎn)［7－8］，能顯著延緩關(guān)節(jié)、骨滑膜破壞進(jìn)程，減輕疼痛癥狀，改善活動(dòng)指標(biāo)［9］，rhTNFR：Fc可以降低患者血清中 TNF－、INF－、IL－1、IL－6的水平，同時(shí)升高IL－10水平；在抑制Th1型細(xì)胞因子的同時(shí)，增強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子的效應(yīng)，從而改善RA的病情［10］，也可與MTX聯(lián)合用于抗風(fēng)濕藥物治療效果不理想的中、重度RA［11－12］，彌補(bǔ)傳統(tǒng)的DMARDs的不足［13］。有研究表明小劑量rhTNFR：Fc（12.50mg）聯(lián)合MTX治療RA便能獲得較好的臨床效果。

3.2rhTNFR：Fc不同劑量、不同治療周期與各指標(biāo)的關(guān)系（1）以DAS28為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，DAS28的評(píng)分隨著應(yīng)用療程逐漸延長(zhǎng)，以低劑量組使用12周時(shí)的DAS28評(píng)分1.81最低，當(dāng)以臨床癥狀和體征為治療目標(biāo)時(shí)，選用每次25.00mg治療即可。且只有長(zhǎng)期使用rhTNFR：Fc才能更好地改善患者的臨床癥狀和體征。（2）以VAS疼痛指數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，低劑量組的VAS的評(píng)分最低，提示以控制疼痛為治療目標(biāo)時(shí)，選用每次25.00mg治療即能很好改善患者的疼痛。VAS的評(píng)分隨著治療開始有所升高，可能患者病情變化導(dǎo)致。（3）以ESR為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，ESR的水平隨著治療療程逐漸降低，以每次50.00 mg治療12周時(shí)的ESR水平最低，提示采用高劑量才能改善患者的急性期ESR水平，表明炎癥緩解，骨侵蝕的進(jìn)展得到控制，只有長(zhǎng)期用藥才能更好控制炎癥［14－15］。所以控制炎癥為治療目標(biāo)時(shí)，選用每次50.00mg治療為佳，且只有長(zhǎng)期用藥才能更好改善ESR水平。（4）以RF為評(píng)價(jià)指標(biāo)，RF的水平隨著治療療程逐漸降低，以每次50.00mg治療12周時(shí)的RF水平最低，只有長(zhǎng)期用藥才能更好改善RF水平，表明合理控制治療療程的重要性。（5）以CCP為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，CCP的水平隨著治療療程逐漸降低，以50.00mg治療12周時(shí)的CCP水平最低，表明炎癥緩解，骨侵蝕的進(jìn)展得到控制，所以只有長(zhǎng)期用藥才能更好控制炎癥。

綜上所述，應(yīng)用rhTNFR：Fc治療RA可獲得較好的臨床效果，但應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況、治療目標(biāo)、治療成本，正確選用劑量及治療周期。

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