三陰性乳腺癌110例臨床分析

邱獻(xiàn)華，王公平

（河南科技大學(xué)：1.附屬第四醫(yī)院，河南安陽455000；2.附屬第一醫(yī)院，河南洛陽471003）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陰性及人類表皮生長因子受體（Her－2）低表達(dá)的乳腺癌。有研究報(bào)道，這類乳腺癌占所有乳腺癌類型的10.0%～20.8%［1－2］，TNBC具有特殊的生物學(xué)行為，預(yù)后差。TNBC患者無法從內(nèi)分泌及靶向治療中獲益，化療為此類患者全身治療的惟一選擇，因此需要對這個(gè)人群進(jìn)行更深入的研究，以期尋找更有效的治療方法。河南省安陽市腫瘤醫(yī)院自2003年6月至2006年1月共收治乳腺癌患者982例，其中TNBC患者110例，現(xiàn)將有關(guān)臨床綜合治療的體會(huì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2003年6月至2006年1月河南省安陽市腫瘤醫(yī)院共收治乳腺癌患者982例，其中TNBC 110例（11.20%）為TNBC組，均為女性，年齡28～62歲，中位46.4歲（同期872例非TNBC中位年齡是57.40歲）；絕經(jīng)前86例（78.18%），絕經(jīng)后24例（21.82%）；術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)，浸潤性導(dǎo)管癌92例（83.63%），單純癌9例（8.18%），髓樣癌4例（3.64%），黏液癌3例（2.73%），炎性乳癌2例（1.82%）；依據(jù)第6版乳腺癌分期：Ⅰ期13例（11.82%），Ⅱ期76例（69.09%），Ⅲ 期 21 例 （19.09%）；淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 68 例（61.82%）。本組病例中101例因乳房腫塊就診，其中12例伴同側(cè)乳頭血性溢液；3例因腋窩腫塊就診；1例因頸部腫塊就診；5例因乳房皮膚紅腫就診。非TNBC組872例（88.80%），浸潤性導(dǎo)管癌743例（85.21%），單純癌77例（8.83%），髓樣癌26例（2.98%），黏液癌15例（1.72%），炎性乳癌 11例（1.26%）。Ⅰ期94例（10.78%），Ⅱ期621例（71.21%），Ⅲ期157例（18.11%）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移467例（53.55%）。

1.2方法

1.2.1治療方法 本組110例TNBC患者行改良乳癌根治術(shù)84例、乳癌根治術(shù)18例、保乳手術(shù)8例。ER、PR、Her－2測定應(yīng)用免疫組化法，腫瘤細(xì)胞染色超過10.00%者定義為陽性，ER、PR、Her－2均為陰性者定義為TNBC。所有患者均接受化療，淋巴結(jié)大于或等于4個(gè)和（或）腫瘤直徑超過5cm者接受放療。全身化療選用CAF方案（環(huán)磷酰胺600mg/m2第1、8天靜脈注射，阿霉素40mg/m2第2天靜脈注射，5－氟尿嘧啶500mg/m2第1～3天靜脈滴注）6個(gè)周期或CA to T方案（環(huán)磷酰胺600mg/m2第1、8天靜脈注射；阿霉素40mg/m2第2天靜脈注射，4個(gè)周期后序貫紫杉醇175mg/m2靜脈滴注，每21天重復(fù)）4個(gè)周期的化療。放療采用直線加速器，總劑量45～60Gy，接受放療者為39.09%（43/110）。非TNBC組872例患者行改良乳癌根治術(shù)802例、乳癌根治術(shù)38例、保乳手術(shù)32例，其中有598例接受6個(gè)周期CAF方案的化療；254例接受8個(gè)周期CA to T方案的化療；接受放療者為29.36%（256/872）。

1.2.2隨訪 所有患者均采用門診或電話隨訪，隨訪截止日期為2011年1月，隨訪時(shí)間為14～90個(gè)月，中位62個(gè)月。預(yù)后評價(jià)指標(biāo)為患者無病生存時(shí)間（DFS）和總生存時(shí)間（OS）。DFS自手術(shù)日期至發(fā)現(xiàn)第一事件的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移計(jì)算；OS自手術(shù)日期至腫瘤相關(guān)性死亡時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，單因素分析用χ2檢驗(yàn)；生存率分析采用Kaplan－Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療效果 本組病例隨訪至2011年1月，TNBC患者隨訪率為100.00% ，5年 OS為67.27%（74/110），5年 DFS為49.09%（54/110）。同期872例非 TNBC 5年 OS為83.49%（728/872），5年 DFS為68.23%（595/872）兩者生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 至隨訪截止日期，中位隨訪時(shí)間62（14～90）個(gè)月，982例患者中共204例（20.77%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，59例（6.01%）患者死亡，TNBC與非TNBC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為34.55%（38/110）和19.04%（166/872），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.34，P＝0.003），TNBC患者肺、肝、腦、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于非TNBC患者（P＜0.05），兩組患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組乳腺癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移情況的比較［n（%）］

3 討 論

TNBC出現(xiàn)于乳腺癌的最新分型標(biāo)準(zhǔn)中。通過微陣列技術(shù)分析乳腺癌基因表達(dá)特征，可將乳腺癌分為5種亞型，即管腔A型、管腔B型、正常乳腺樣型、Her－2過度表達(dá)型以及基底細(xì)胞樣型［1］。其中基底細(xì)胞樣型起源于導(dǎo)管基底層細(xì)胞，高表達(dá)基底上皮細(xì)胞分子標(biāo)志物，絕大多數(shù)的基因表達(dá)特征與基底樣乳腺癌相同，且ER、PR和Her－2均表達(dá)缺失，遂將這一亞型命名為TNBC。研究表明，表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白患者的DFS明顯低于不表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白者［2］，從多方面分析，TNBC與基底樣乳腺癌之間還是存在某些基因表達(dá)譜和免疫表型上的差異，因此尚不能將兩者完全等同起來。這類乳腺癌與易感基因BRCA1相關(guān)性乳腺癌具有較多相似性［3－4］，預(yù)后不佳，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，目前國內(nèi)、外仍缺乏針對這類乳腺癌的規(guī)范化治療指南，由于治療選擇少，無法從內(nèi)分泌和靶向治療中獲益，因此，對這個(gè)群體的研究顯得非常重要。成為近幾年研究熱點(diǎn)之一［5］。

據(jù)歐美文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，TNBC占全部乳腺癌的10.00%～16.00%，多見于絕經(jīng)前婦女，以非洲裔美國婦女發(fā)病率為高［6］。本組資料TNBC患者110例，占同期乳腺癌患者的11.20%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。本組TNBC平均年齡46.40歲，也是國內(nèi)乳腺癌的高發(fā)年齡段。大宗病例顯示，非TNBC的平均年齡為60歲［6］；本資料非TNBC的平均年齡為57.40歲，明顯高于本組TNBC者。在TNBC中年輕患者的比例高于老年患者［7］。據(jù)統(tǒng)計(jì)40歲以下的乳腺癌患者診斷為TNBC的風(fēng)險(xiǎn)是60歲以上患者的1.50倍，因此，TNBC多為絕經(jīng)前女性［6］。本資料中絕經(jīng)前婦女占78.18%，與非洲和美洲地區(qū)絕經(jīng)前婦女有較高患病率的報(bào)道一致［8］。

TNBC容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方式具有特征性。Dent等［9］報(bào)道在5年隨訪中TNBC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著高于非TNBC（分別為33.9%、22.4%）。近期文獻(xiàn)報(bào)道TNBC轉(zhuǎn)移有一定的模式，主要表現(xiàn)為肺轉(zhuǎn)移率較高，而骨轉(zhuǎn)移無明顯差異（主要轉(zhuǎn)移至肺、肝、腦等部位）［10］。本文顯示其肺轉(zhuǎn)移較多見，與其報(bào)道相似。多數(shù)TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生于術(shù)后2～3年內(nèi)，患者術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率和病死率均高于非TNBC［11］。因此，應(yīng)重視術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)診，盡可能早期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，給予積極治療［12］。TNBC預(yù)后差、生存率低，本組病例顯示，TNBC的5年DFS、5年OS（49.09%、67.27%）均顯著低于同期非 TNBC（68.23%、83.49%）。與文獻(xiàn)報(bào)道TNBC的整體生存情況基本相似［13］。

由于TNBC對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感，因此，化療成為主要治療手段，但目前尚無TNBC的治療指南。本組患者多采用CAF或CA to T化療方案，雖然部分患者緩解率較高，但預(yù)后仍不理想。有文獻(xiàn)報(bào)道TNBC對含有鉑類的化療方案敏感［14］；也有報(bào)道顯示，紫杉類和蒽環(huán)類藥物對TNBC有較好療效［11］。上述結(jié)論還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

TNBC是一種高危乳腺癌，總體預(yù)后差。Haffty等［15］的研究表明，與其他類型乳腺癌相比，TNBC的總生存率，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均較差，但在局部控制率方面并沒有顯著差異。TNBC具有特殊的生物學(xué)特性、病理特征及臨床病程。其細(xì)胞角蛋白CK5/6和CK17等基底細(xì)胞標(biāo)志物陽性，表皮生長因子受體（EGFR）等表達(dá)多為陽性，具有高增殖比例、分化差等特點(diǎn)。與基底樣乳腺癌和BRCA1基因突變性乳腺癌有較多相似特征。目前還沒有對此亞型乳腺癌的治療指南，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療后其預(yù)后較差。由于此類腫瘤的BRCA1基因異常、EGFR高表達(dá)及其他信號傳導(dǎo)通路異常，目前已開展了針對這些靶點(diǎn)的相關(guān)研究，期待著這些研究結(jié)果能給TNBC的治療帶來新的希望。

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