雄激素受體在三陰性乳腺癌的表達(dá)及其預(yù)后意義

智英輝，尼 杰，田秀芳，張 敏，只向成

（天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺科 300060）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（Her－2）均陰性的乳腺癌亞型，具有侵襲程度高，發(fā)病年齡早，容易局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，不能從內(nèi)分泌和靶向治療中獲益，預(yù)后較差，近年來雄激素受體（AR）在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的作用受到廣泛關(guān)注，但其在乳腺癌的預(yù)后意義仍未明確，為探討AR在TNBC的表達(dá)情況及其預(yù)后意義，回顧性分析本院2004年1月至2005年12月收治的153例TNBC患者臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2004年1月至2005年12月收治的病理診斷為浸潤性導(dǎo)管癌的TNBC女性患者153例，中位年齡為46（21～82）歲。所有患者均接受手術(shù)治療并根據(jù)患者情況予以放、化療等綜合治療。患者入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）有完整的臨床資料，包括一般情況、病理診斷、腫瘤大小、治療方式和生存狀況等；（2）就診時(shí)患者無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；（3）未行新輔助化療；（4）有較為完整的隨訪資料，包括首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、部位和（或）死亡時(shí)間；（5）免疫組化檢測ER、PR和 HER－2表達(dá)均陰性；（6）AR免疫組化染色陽性細(xì)胞在10%以上。

1.2方法

1.2.1免疫組化 對(duì)153份石蠟包埋組織標(biāo)本進(jìn)行切片，每張切片4μm厚，石蠟包埋切片脫蠟，pH6.0的檸檬酸鹽緩沖液行抗原修復(fù)，浸入0.3%過氧化氫液10min，阻斷內(nèi)源化過氧化氫酶的活性，10%的正常血清封閉，室溫孵育10min，滴加1∶500的AR抗體，4℃，過夜，滴加生物素標(biāo)記的二抗，37℃溫箱孵育20min，滴加辣根酶標(biāo)記鏈霉素的三抗，37℃溫箱孵育20min，DAB染色。鏡下細(xì)胞核染色細(xì)胞大于10%，被認(rèn)為AR陽性，見封3圖1。

1.2.2預(yù)后評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)指標(biāo)為患者的無疾病進(jìn)展時(shí)間（disease－free survival，DFS）及總生存時(shí)間（overall survival，OS）。DFS指從手術(shù)后的第1天開始至第1次復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡時(shí)間，OS指手術(shù)后第1天開始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.2.3隨訪 采用門診定期復(fù)查、信訪和電話結(jié)合的方式，隨訪至患者死亡或截止日期為2010年12月。復(fù)發(fā)指臨床或組織學(xué)顯示同側(cè)乳腺或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指根據(jù)臨床及影像學(xué)檢查顯示有遠(yuǎn)處病灶。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。臨床資料的描述采用百分比或中位數(shù)。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)及精確概率法檢驗(yàn)；生存預(yù)后多因素分析采用Cox多元回歸進(jìn)行分析；生存分析用Kaplan－Meier法和Log－rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床病理特征 153例TNBC依據(jù)AR的表達(dá)陽性和陰性分為2組，43例為AR陽性（28.1%）。TNBC中AR陽性者具有較高的淋巴結(jié)陽性率及P53陽性率（P＜0.05），而年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤家族史、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)、輔助化療、輔助放療，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。TNBC患者預(yù)后單因素分析，見表2。

2.2TNBC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移及生存狀況 153例患者隨訪截止于2010年12月，中位隨訪時(shí)間為53個(gè)月（6～72個(gè)月），復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者45例（29.4%），其中死亡28例，Kaplan－Meier生存分析顯示，TNBC的5年無瘤生存率為70.6%，5年總生存率為81.7%。AR陽性5年DFS為51.2% ，5年OS為72.1% ，AR陰性5年DFS為81.8%，5年OS為87.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TNBC患者5年DFS和OS的多因素分析見表3，TNBC不同AR狀態(tài)的DFS和OS的生存曲線見封3圖2、3。

表1 兩組TNBC患者的臨床病理特征的比較

續(xù)表1 兩組TNBC患者的臨床病理特征的比較

表2 TNBC患者預(yù)后單因素分析

續(xù)表2 TNBC患者預(yù)后單因素分析

表3 TNBC患者5年DFS和OS的多因素分析

3 討 論

各種激素及其相應(yīng)的核受體在人類乳腺的發(fā)育及功能的維持具有重要作用，AR在正常的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)［1］，AR及其配體雄激素在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用［2－4］，但AR在乳腺癌的作用機(jī)制未被詳盡闡述，AR在TNBC和轉(zhuǎn)移性乳腺癌（ER、PR表達(dá)陰性）具有一定的表達(dá)率［5］，TNBC發(fā)病年齡早，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，高侵襲性，生存率低且缺乏有效的治療手段［6－7］。目前國內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)表明，在乳腺癌中AR表達(dá)率為40%～70%［8－9］，本研究顯示TNBC的 AR陽性率為28.1%，證實(shí)了先前的研究，在ER陰性的乳腺癌AR陽性率遠(yuǎn)低于ER陽性的乳腺癌，其AR陽性率超過70%［10］，但卻高于Park等［11］報(bào)道的TNBC AR陽性率13.5%，這可能由于本研究選擇的TNBC樣本例數(shù)較少，病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌，乳腺癌不同病理類型的AR表達(dá)情況不一致［12］，如浸潤性小葉癌為83.3%，小管癌為100%，浸潤性微乳頭狀癌為81.8%等。

TNBC中AR陽性患者具有較高的陽性淋巴結(jié)狀態(tài)，與國外學(xué)者報(bào)道一致［13］，這可能是TNBC中AR陽性預(yù)后差的原因，而年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、輔助化療、輔助放療等臨床病理特征方面，AR陽性與AR陰性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示TNBC AR陽性具有較短的DFS和OS。有學(xué)者報(bào)道在TNBC中AR表達(dá)狀態(tài)與其5年的DFS和OS不具有相關(guān)性［11］，Rong等［14］研究認(rèn)為乳腺癌中 AR的表達(dá)與生存狀況的關(guān)系依賴于ER表達(dá)狀態(tài)，在ER陽性患者中AR陽性預(yù)后較好，而ER陰性患者中AR的表達(dá)狀況與乳腺癌生存率無相關(guān)性，TNBC患者AR陽性具有較高的病死率。這可能由于雄激素是雌激素合成的前體物質(zhì)，AR與ER的信號(hào)傳導(dǎo)通路存在交互作用，AR可以抑制ER－α介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞系的增長［15］，且在ER陰性者 AR陽性常伴有 Her－2基因的過表達(dá)［12］，但Rakha等［16］研究認(rèn)為 TNBC中，尤其腋淋巴結(jié)陽性的AR陰性者具有較高的細(xì)胞核分級(jí)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，多因素分析顯示影響TNBC的獨(dú)立預(yù)后因素為原發(fā)腫瘤大小及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目，AR的表達(dá)狀態(tài)與TNBC的預(yù)后不具有相關(guān)性，但TNBC AR陽性者具有較高的復(fù)發(fā)率和病死率，這些結(jié)果表明AR陽性的TNBC具有高侵襲性，預(yù)后較差。

然而，TNBC中AR與其生存率之間的相關(guān)性報(bào)道不一致，這可能由于選擇的TNBC樣本例數(shù)少、隨訪時(shí)間不同，以及各實(shí)驗(yàn)室檢測AR的技術(shù)條件不一致所致。本研究的不足之處也在于選擇樣本例數(shù)少，隨訪時(shí)間不夠長，存在失訪，選擇病理類型單一，未考慮不同化療方案對(duì)TNBC患者生存率的影響。

總之，本研究的結(jié)果表明AR在TNBC組織具有一定的表達(dá)率，且AR的表達(dá)狀態(tài)與TNBC的預(yù)后相關(guān)，AR的表達(dá)狀態(tài)在TNBC的預(yù)后及治療中可能具有重要的臨床意義，AR可以作為潛在的治療新靶點(diǎn)，為TNBC提供新的治療策略，從而改善TNBC的預(yù)后。

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