重組人腦利鈉肽治療頑固性心力衰竭臨床療效觀察

張德春

（重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 404000）

頑固性心力衰竭（refractory heart failure，RHF），又稱難治性心力衰竭，主要是指部分慢性心力衰竭患者經(jīng)臥床休息、控制飲食，采用利尿劑、洋地黃、血管擴張及血管緊張素抑制劑（ACEI）等治療后，臨床癥狀不能得到有效控制或改善，甚至加重，為心血管內(nèi)科的一種高危病，病死率高，目前缺乏有效的治療方法［1］。重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是通過DNA重組技術(shù)合成的一種心肌內(nèi)源性腦鈉肽藥物，目前臨床上主要用來治療失代償心力衰竭的患者，其安全性和可靠性已得到臨床論證［2］。rhBNP用于治療慢性心力衰竭已成為目前研究的熱點，本文旨在探討RHF患者應(yīng)用rhBNP和硝酸甘油（nitroglycerin，NTG）后，對比觀察患者心力衰竭相關(guān)指標的變化，評價rhBNP的臨床療效和安全性，以期為rhBNP治療RHF提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2009年5月至2011年6月因休息或輕微活動時出現(xiàn)呼吸困難而入住本院心內(nèi)科的RHF患者。入選標準：（1）既往診斷為慢性心力衰竭，NYHA心功能分級符合Ⅲ～Ⅳ級診斷標準；（2）常規(guī)治療包括臥床休息，采用利尿劑、洋地黃、血管擴張劑及ACEI等措施，治療2d無效。排除標準：（1）伴心源性休克，血容量不足或低鈉低氯血癥及任何其他臨床情況禁忌給予靜脈血管擴張劑的患者；（2）伴嚴重的肝、腎功能不全者（SCr＞265mmol/L，ALT高于正常上限的3倍，TBIL高于正常上限的3倍）；（3）收縮壓（SBP）≤90mm Hg；（4）肥厚型限制性心肌病及縮窄性心包炎。退出研究標準：（1）患者在藥物最低維持劑量的情況下仍出現(xiàn)低血壓，并排除血容量不足等其他原因；（2）心力衰竭明顯惡化。對符合入選條件的86例患者，簽署試驗知情同意書后，按隨機對照原則，采用單盲法隨機分成兩組，即常規(guī)治療聯(lián)合靜脈滴注NTG治療組（NTG組）和常規(guī)治療聯(lián)合rhBNP治療組（rhBNP組），每組43例。NTG組：男24例，女19例；年齡（61.2±8.1）歲；體質(zhì)量（61.4±8.7）kg；其中，急性冠狀動脈綜合征（ACS）27例，原發(fā)性高血壓13例，擴張型心肌病1例，風濕性心臟病2例。rhBNP組：男25例，女18例；年齡（61.6±9.0）歲；體質(zhì)量（62.8±5.4）kg。其中，ACS 25例，原發(fā)性高血壓15例，擴張型心肌病2例，風濕性心臟病1例。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 NTG組NTG（北京益民藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20111114）初始以5μg/min的速率泵入，然后根據(jù)患者的血壓、心率，每3～5分鐘增加5～10μg，至20μg/min，連用3d；rhBNP組rhBNP（商品名：心脈隆，云南省騰沖制藥廠，生產(chǎn)批號：20111121）首次負荷劑量1.5～2.0μg/kg靜脈推注，繼而以速率0.007 5～0.010 0μg.kg－1.min－1，連續(xù)靜脈泵入3d。停用NTG和rhBNP后，繼續(xù)常規(guī)抗心力衰竭治療，7d后對比兩組患者在治療前、后的臨床癥狀、心功能、尿量、體征以及血漿BNP、SCr、鈉、鉀濃度的變化及不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.2.2血漿BNP、SCr、鈉和鉀檢測 所有入選患者均在治療前和治療7d后采集空腹靜脈血，送本院檢驗科檢測血漿BNP、SCr、鈉、鉀濃度。

1.2.3心功能測定 所有入選患者均在治療前和治療7d后進行心臟超聲檢查，對兩組患者左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室射血分數(shù)（LVEF）進行評估。

1.2.4療效及安全性評價標準 （1）觀察指標：觀察治療前和治療7d后患者的心率（HR）、SBP、舒張壓（DBP）及尿量的變化，以及患者呼吸困難程度（呼吸困難程度評分：平臥位4分，夜間陣發(fā)性呼吸困難3分，半坐位2分，端坐呼吸1分）。（2）計算治療前和治療7d后分值之差：明顯好轉(zhuǎn)3分，中度好轉(zhuǎn)2分，輕度好轉(zhuǎn)1分，無變化0分；輕度惡化－1分、中度惡化－2分、重度惡化－3分。綜合評價上述指標后，顯效為患者的心率、呼吸正常，血壓平穩(wěn)，尿量變多，呼吸困難程度評分為3分；有效為患者的上述癥狀均有所好轉(zhuǎn)，呼吸困難程度評分為1～2分；無效為患者的所有癥狀均無改善，甚至加重，呼吸困難程度評分為－3～0分。（3）不良反應(yīng)：觀察治療前和治療7d后患者過敏、惡心、低鉀血癥、低血壓及心律失常發(fā)生情況，以及血清鈉、鉀、SCr濃度變化。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行分析。所有數(shù)據(jù)均以s表示，計量資料組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，組間的兩兩比較采用LSD－t檢驗；計數(shù)資料組間對比采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后臨床相關(guān)指標比較 兩組患者治療前HR、SBP、DBP、呼吸困難程度及尿量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療過程中，兩組分別有1例在用藥初期使用最低維持量時出現(xiàn)低血壓而退出研究；治療7d后與治療前比較，兩組患者HR、SBP、DBP、呼吸困難程度及尿量均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療7d后，與NTG組比較，rhBNP組患者SBP、DBP、呼吸困難程度及尿量明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后生化指標比較 與治療前比較，治療7d后，兩組患者血鉀、血鈉及SCr均無明顯變化（P＞0.05）；治療前，兩組血漿BNP水平差異無統(tǒng)計學意義；治療7d后，兩組患者血漿BNP水平較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且治療7天后，與 NTG組比較，rhBNP組患者血漿BNP水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床相關(guān)指標比較（s，n＝42）

表1 兩組患者治療前后臨床相關(guān)指標比較（s，n＝42）

a：P＜0.05，與同組治療前比較；b：P＜0.05，與 NTG組治療7d后比較。

NTG 組rhBNP 組指標治療前 治療7d后 治療前 治療7d后SBP（mm Hg）130.00±12.40 101.40±7.20a 132.30±13.20 110.00±6.10ab DBP（mm Hg）75.00±9.20 64.10±4.10a 75.40±8.20 67.30±5.40ab HR（次/分）94.30±15.20 85.40±5.30a 93.90±14.80 84.90±5.10a尿量（mL）375.00±211.00 1 689.60±221.40a 382.00±209.00 2 082.80±283.20ab呼吸困難（分）2.11±0.78 2.67±0.39a 2.07±0.78 3.21±0.65ab

表2 兩組患者治療前后生化指標比較（s，n＝42）

表2 兩組患者治療前后生化指標比較（s，n＝42）

a：P＜0.05，與同組治療前比較；b：P＜0.05，與 NTG組治療7d后比較。

組指標治療前 治療7d后 治療前 治療7d后3.92±0.31 3.94±0.32 3.96±0.27 3.93±0.20血鈉（mmol/L）135.50±5.2 135.30±5.30 135.80±4.90 135.30±4.40 SCr（mmol/L）109.30±13.90 108.90±25.80 107.40±22.80 109.50±16.30 BNP（mg/L）1 378.20±130.30 1 006.80±156.40a 1 352.80±124.3 824.50±120.50血鉀（mmol/L）ab

2.3兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較 在用藥過程中，兩組各有1例在用藥初期使用最低維持量出現(xiàn)低血壓而退出研究。治療7d后，其余均未出現(xiàn)低血壓的情況；其中NTG組發(fā)生低鉀血癥2例，心律失常2例，惡心1例；rhBNP組發(fā)生低鉀血癥1例，心律失常1例，無惡心病例；兩組均未出現(xiàn)過敏的不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4兩組患者治療前后心功能指標比較 治療前兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療7d后，NTG組患者心功能與治療前比較，LVESV、LVEDV、LVEF改善不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但rhBNP組患者心功能與治療前和NTG組治療7d后比較，LVESV、LVEDV、LVEF改善均明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（s，n＝42）

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（s，n＝42）

a：P＜0.05，與同組治療前及NTG組治療7d后比較。

NTG 組rhBNP 組指標治療前 治療7d后 治療前 治療7d后LVESV 189.0±51.1 190.4±52.1 192.7±41.0 180.9±48.1a LVEDV 232.1±47.6 245.1±51.4 233.0±50.2 230.1±49.1a LVEF 38.4±8.8 38.9±5.1 39.2±1.5 43.9±2.0a

2.5兩組患者治療7d后療效比較 在患者接受治療7d后，部分患者的SBP降低程度、呼吸和肺動脈等體征均有不同程度的改善，其中，rhBNP組的42例患者中38例有效，有效率為90.5%；而NTG組患者中28例有效，有效率僅為66.7%；兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療7d后療效比較（n＝42）

3 討 論

BNP是體內(nèi)惟一天然的腎素－血管緊張素－醛固酮拮抗劑，在擴張血管、維持血壓、促進鈉排泄和利尿、維持心臟代償狀態(tài)及延緩心力衰竭發(fā)展方面起著重要的作用。BNP主要由心室細胞在容量或壓力負荷過重時分泌［3－4］。rhBNP具有與內(nèi)源性BNP相同的生理功能［5］，能夠擴張動、靜脈，減輕心臟前、后負荷，在無直接影響正性肌力的情況下，可增加心臟每搏輸出量，促進鈉排泄和利尿，并抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)等［6－11］。rhBNP的上述作用均有助于改善心力衰竭患者臨床癥狀，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激素過度激活，改善心力衰竭患者血流動力學狀態(tài)，減少患者住院率，降低病死率。目前臨床上主要用來治療失代償心力衰竭的患者［12］。本研究以RHF為研究對象，旨在評價rhBNP在治療RHF患者過程中的臨床療效和安全性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，NTG組和rhBNP組患者血壓明顯下降，心率明顯下降，尿量明顯增多，呼吸困難癥狀明顯改善，表明NTG和rhBNP都能改善RHF患者的臨床癥狀。與NTG組比較，rhBNP組患者在降低血壓和心率，利尿及改善呼吸困難癥狀方面更有效，表明在改善RHF臨床癥狀方面rhBNP比NTG更有效；且與NTG組比較，rhBNP組患者血漿BNP下降更加明顯，從而提示rhBNP比NTG更能改善RHF患者臨床癥狀，可能歸因于rhBNP有效補充了內(nèi)源性BNP的不足或者改善了BNP的抵抗，從而部分恢復(fù)了內(nèi)源性BNP拮抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)過度激活的作用。且本研究結(jié)果顯示，rhBNP對血鉀、鈉、SCr水平均無不利影響；針對藥物的不良反應(yīng)，本研究觀察了各組患者過敏、惡心、低鉀血癥、低血壓和心率失常的發(fā)生情況，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，除每組各有1例因低血壓退出研究外，其余不良反應(yīng)給予對癥治療后均得到改善。提示rhBNP在治療RHF方面其安全性良好，結(jié)果與Pfisterer等［13］用rhBNP治療心肌梗死后心力衰竭的研究結(jié)果相似。本結(jié)果顯示，與治療前比較，經(jīng)rhBNP治療7d后，血漿BNP水平明顯下降，與國外報道一致［14］；與治療前和NTG組比較，經(jīng)rhBNP治療7d后，rhBNP組患者LVESV、LVEDV、LVEF均明顯改善，其原因可能是心力衰竭患者靜脈用rhBNP后產(chǎn)生血管擴張效應(yīng)，此作用通過血管平滑肌細胞表面的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）偶聯(lián)受體所介導的血管擴張效應(yīng)（動、靜脈均發(fā)生擴張），使心輸出量和心臟指數(shù)增加，從而改善患者LVESV、LVEDV、LVEF。

本研究通過評分的方法評估發(fā)現(xiàn)，rhBNP組有效率達90.5%，而NTG組有效率僅為66.7%，提示對于RHF患者應(yīng)用rhBNP進行治療，其療效優(yōu)于NTG。此研究結(jié)果與楊力生［15］應(yīng)用rhBNP治療充血性心力衰竭的研究結(jié)果相近。

綜上所述，rhBNP治療RHF，患者心功能改善明顯，臨床療效確切，而且對電解質(zhì)、腎功能無明顯影響，治療安全性好，其作為新的血管擴張藥物應(yīng)用于臨床，將為RHF的治療開辟新的前景。

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