“一鍋法”合成間溴苯甲醚的研究*

秦少華 王志剛 王治國

(黃石理工學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，湖北黃石435003)

間溴苯甲醚又名間溴茴香醚、3-溴苯甲醚、1-溴-3-甲氧基苯，英文名稱有m-bromoanisole、3-bromoanisole、m-bromophenylmethyl，CAS登記號2398-37-0。間溴苯甲醚為淺黃色油狀液體，沸點237℃，不溶于水而溶于有機(jī)溶劑。20世紀(jì)50年代美國已進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，而在國內(nèi)60年代才開始研制。它作為一種精細(xì)化學(xué)品原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、香料、染料及有機(jī)合成中。例如:非嗎啡類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多[1]、抗結(jié)核試劑三芳基甲烷類噻吩[2]、阿韋莫哌類受體拮抗劑[3]、4- 芳基哌啶類抗瘙癢藥[4]、二氫喹唑啉類 Eg5 抑制劑[5]、系列烷氧基三芳基膦配體[6]、有機(jī)激光染料對-三聯(lián)苯衍生物[7]、2-甲氧基吩噻嗪及熒烷類熱敏染料[8]等都以間溴苯甲醚為生產(chǎn)原料。

1 合成現(xiàn)狀

文獻(xiàn)報道間溴苯甲醚的合成方法較多，但真正具有工業(yè)化應(yīng)用前景的合成路線主要有2條，一是以間氨基酚為原料的路線，另一條是以硝基苯為原料的合成路線。

高建榮[9]等以間氨基酚為起始原料，經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)、酸解和醚化制備間溴苯甲醚，總收率為53.3%。

曹玉慶[10]等在研究現(xiàn)有工藝路線的情況下，提出了以硝基苯為原料，經(jīng)溴化、還原、重氮化、醚化制取間溴苯甲醚的工藝路線，總收率為37%。張鎖慶[11]等在改良溴化條件后總收率提高到40.14%。

目前，國內(nèi)外間溴苯甲醚的生產(chǎn)，均存在污染嚴(yán)重、生產(chǎn)工藝路線長、操作繁雜、產(chǎn)品收率低等問題，因此，應(yīng)加強(qiáng)對其工藝的優(yōu)化研究工作，通過降低污染、縮小成本、簡化操作、提高收率等來完善間溴甲醚的合成與生產(chǎn)。

2 “一鍋法”合成研究

文獻(xiàn)[12]報道采用一鍋法由硝基苯和甲醇反應(yīng)，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下得到甲氧基苯，為間溴苯甲醚合成優(yōu)化提供了有益的借鑒。

因此，擬采用易得的硝基苯為原料，先溴化得到間溴硝基苯;再用一鍋法在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行甲氧基化，一步得到間溴苯甲醚，主要合成路線如下:

2.1 實驗部分

2.1.1 試劑與儀器

硝基苯、液溴、甲醇、硫酸、環(huán)己烷、氫氧化鉀、氫氧化鈉、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、雙十八烷基二甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四甲基氯化銨、三辛基甲基溴化銨、雙十二烷基二甲基氯化銨、雙十二烷基二甲基溴化銨等均為分析純。德國Bruker 400MHz核磁共振儀。

2.1.2 實驗方法

2.1.2.1 間溴硝基苯的合成[10]

將硝基苯(60 mL)、鐵粉(2 g)和碘(3 g)在(140±5)℃邊攪拌邊滴加經(jīng)濃硫酸干燥過的溴(8 mL)，約1 h滴加完畢，繼續(xù)攪拌1 h后再加入等量的鐵粉和溴，重復(fù)操作2次。反應(yīng)完畢加鐵粉(2 g)繼續(xù)攪拌1 h。反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，轉(zhuǎn)至7%亞硫酸鈉水溶液(150 mL)中，有機(jī)相用無水氯化鈣干燥，過濾，濾液減壓回收未反應(yīng)完的硝基苯，繼續(xù)收集(139～140)℃ /2.67 kPa餾分，得到淡黃色液體，冷卻后固化得到間溴硝基苯，收率68%。

2.1.2.2 間溴苯甲醚的合成

將環(huán)己烷(50 mL)、甲醇(0.2 mol)、氫氧化鈉(0.3 mol)和相轉(zhuǎn)移催化劑(0.02 mol)加入到帶有攪拌器的三口燒瓶中，于50～60℃滴加溶有間溴硝基苯(0.1 mol)的環(huán)己烷溶液100 mL。滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)2～3 h，反應(yīng)體系中要不斷鼓入空氣。冷卻，水洗，鹽酸溶液洗去相轉(zhuǎn)移催化劑，再水洗，用無水硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑，得到淡黃色液體即為目標(biāo)化合物。

1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 3.755(s，3H，OCH3);7.015～7.131(m，3H，C2-H，C5-H，C4-H);6.806 ～ 6.817(d，J=8Hz，1H，C6-H)。由于C6-H處于甲氧基的鄰位和溴取代基的對位，這時取代基表現(xiàn)為供電效應(yīng)，所以向高場移動。而C5-H處于甲氧基和溴取代基的間位，這時取代基表現(xiàn)為吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)，所以化學(xué)位移向低場移動。

2.2 結(jié)果與討論

2.2.1 相轉(zhuǎn)移催化劑的選擇

從間溴硝基苯一步合成間溴苯甲醚，該反應(yīng)對相轉(zhuǎn)移催化劑的類型非常敏感，相轉(zhuǎn)移催化劑起著關(guān)鍵的作用。通過選擇幾類常見相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行了系列實驗研究，具體結(jié)果見表1。

表1 相轉(zhuǎn)移催化劑對合成收率的影響

2.2.2 甲氧基化試劑的選擇

間溴硝基苯經(jīng)甲氧基化合成間溴苯甲醚，甲氧基化試劑的選擇也是實驗成功的關(guān)鍵。實驗中，通過選擇固體甲醇鈉、甲醇和氫氧化鈉現(xiàn)制、甲醇和氫氧化鉀現(xiàn)制等進(jìn)行了系列實驗研究，具體結(jié)果見表2。

表2 甲氧基化試劑對合成收率的影響

3 結(jié)論

1)采用一鍋法從間溴硝基苯合成了間溴苯甲醚，避免了傳統(tǒng)反應(yīng)要求較高的重氮化反應(yīng)以及水解反應(yīng)等步驟，使整個反應(yīng)縮減為2步，操作簡便、原料易得、成本降低，是一種合成間溴苯甲醚的經(jīng)濟(jì)可行的路線。

2)相轉(zhuǎn)移催化劑在該一鍋法合成中起著至關(guān)重要的作用。從表1可以看出，四丁基、四乙基、四甲基的銨鹽都可以得到較好的收率，不用考慮其中催化劑的陰離子。而分子較大的十二烷基二甲基、辛基的銨鹽得到的收率較低，并且摸索的目標(biāo)化合物的選擇性也較低。

3)從間溴硝基苯經(jīng)由甲氧基化反應(yīng)得到間溴苯甲醚，甲氧基化試劑的選擇決定反應(yīng)成敗。從表2可知，采用現(xiàn)制的甲醇鈉或甲醇鉀都能得到較好的收率?？紤]到經(jīng)濟(jì)因素，使用甲醇鉀要優(yōu)于價格較貴且易燃易爆的甲醇鈉。

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