從不同類型抗HER-2靶向治療中雙重獲益的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1例

邊莉 宋金潔 張會(huì)強(qiáng) 王濤 江澤飛

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

兩種不同類型的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)靶向藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)及拉帕替尼顯著改善了HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)［1］。然而，臨床上能夠分別從這兩種藥物治療中雙重獲益的患者比例并不高，現(xiàn)將我科1例從抗HER-2治療中雙重獲益的HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 治療經(jīng)過

患者為62歲女性，于2004年12月確診為左乳腺癌并腋窩淋巴結(jié)、肝臟轉(zhuǎn)移，雌激素受體(ER)(-)、孕激素受體(PR)(-)、HER-2(+++)。行紫杉醇聯(lián)合表柔比星解救化療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為部分緩解(partial remission，PR)，于2005年3月行左乳腺癌姑息切除術(shù)。之后依次應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑、多西他賽聯(lián)合吡柔比星、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡鉑、替加氟聯(lián)合吉西他濱等多線化療，停止治療4個(gè)月后疾病進(jìn)展。于2008年7—9月行曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療3個(gè)周期，劑量：曲妥珠單抗440 mg，靜滴，第1天；卡培他濱4 000 mg(2 139 mg/m2)，每日分2次口服，第1～14天，21 d為1個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，治療結(jié)束后僅見個(gè)別病灶殘留(圖1)。治療初期患者的3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均高于正常值上限：CEA 43.58 ng/mL(上限4.3 ng/mL)、CA15-3 33.65 U/mL(上限25 U/mL)、CA-125 43 U/mL(上限35 U/mL)，治療3個(gè)周期后復(fù)查患者的3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均降至正常范圍內(nèi)?；颊哂捎诮?jīng)濟(jì)原因無法承受后續(xù)曲妥珠單抗治療，進(jìn)入拉帕替尼擴(kuò)展期臨床研究(全球慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目)。于2008年9月27日開始拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，劑量：拉帕替尼1 250 mg，口服，每日1次；卡培他濱4 000 mg(2 139 mg/m2)，每日分2次口服，第1～14天，21 d為1個(gè)周期。治療期間于2010年1月19日(治療20個(gè)周期后)肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)，之后保持CR狀態(tài)。至2011年10月10日(治療48個(gè)周期后)出現(xiàn)頭暈、嘔吐癥狀，頭顱磁共振(MRI)檢查提示新發(fā)腦膜轉(zhuǎn)移(孤立病灶位于右頂葉，最大徑4.0 cm)，然而此時(shí)顱外轉(zhuǎn)移(肝轉(zhuǎn)移)仍處于CR狀態(tài)。于2011年10月行右頂葉腫物切除術(shù)，病理提示乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，免疫組化結(jié)果顯示ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)，Ki-67(約30%)，PTEN(-)，EGFR(-)，P53(+)。術(shù)后行全腦放療(6 MV X線，總劑量4 000 cGy，分割劑量每次200 cGy，共20次)，同時(shí)繼續(xù)卡培他濱單藥鞏固治療至2012年5月10日(7個(gè)月)，肝臟MRI提示多發(fā)肝轉(zhuǎn)移小病灶復(fù)現(xiàn)(圖1)。

1.2 治療安全性

患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療期間肝功能正常，應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療后總膽紅素(TBiL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)均逐漸升高。治療6個(gè)月時(shí)TBiL升高達(dá)63.7 μmol/L(3度)，AST升高達(dá)113 U/L(2度)，ALT升高達(dá)50 U/L(1度)，給予降膽紅素、降酶等對(duì)癥治療，并且將卡培他濱劑量由4 000 mg/d減至3 500 mg/d。此后ALT逐漸降至正常，TBiL雖有所下降，但仍維持在30～60 μmol/L(2度)。治療1年7個(gè)月時(shí)TBiL再次升高至60.2 μmol/L(3度)，將卡培他濱劑量由3 500 mg/d減至3 000 mg/d，此后TBiL呈逐漸下降趨勢(shì)。肝功能主要指標(biāo)變化與治療用藥和治療時(shí)間的對(duì)應(yīng)見圖2。

患者在拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)1度，主要表現(xiàn)為雙手、雙足皮膚色素沉著及干燥脫皮，雙足共3個(gè)腳趾甲溝炎，治療藥物均未減量或暫停。受累腳趾經(jīng)局部涂抹紅霉素軟膏約1個(gè)月后緩解，至治療結(jié)束，患者雙手、雙足皮膚持續(xù)色素沉著及偶發(fā)小裂口，可以自愈。患者在治療過程 中未出現(xiàn)腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。

2 討 論

曲妥珠單抗已成為HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線靶向治療用藥［1］。Tan等［2］報(bào)道曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱，治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中位PFS達(dá)11.3個(gè)月(8.4～16.7個(gè)月)。江澤飛等［3］報(bào)道，經(jīng)曲妥珠單抗治療后的患者可以選擇使用與曲妥珠單抗作用機(jī)制不同的拉帕替尼繼續(xù)進(jìn)行抗HER-2治療。Xu等［4］報(bào)道中國(guó)HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合希羅達(dá)治療的臨床獲益率為57.7%，中位PFS為6.34個(gè)月(4.93～9.82個(gè)月)。本例患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療僅3個(gè)周期，肝轉(zhuǎn)移病灶明顯減少、縮小，療效評(píng)價(jià)為PR；之后應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療肝轉(zhuǎn)移達(dá)到CR，且療效持續(xù)3年(PFS達(dá)3年)，即在不改變化療藥物(卡培他濱)的前提下，更換靶向治療藥物仍然有效，屬于曲妥珠單抗和拉帕替尼靶向治療雙重獲益的患者，體現(xiàn)出對(duì)抗HER-2治療的敏感性。在停用抗HER-2靶向藥物，應(yīng)用卡培他濱單藥治療7個(gè)月時(shí)再次出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移病灶，充分表明化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療的持續(xù)使用對(duì)于此類患者的疾病控制具有重要作用。

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱長(zhǎng)期用藥相關(guān)肝臟安全性的報(bào)道結(jié)果并不一致，Capri等［5］報(bào)道，在納入4 283例患者的卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼臨床研究中肝臟毒性發(fā)生率僅為0.5%，而Xu等［4］報(bào)道中國(guó)患者應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療高膽紅素血癥發(fā)生率為34.6%［4］，可見中國(guó)患者高膽紅素血癥發(fā)生率比國(guó)外患者高很多。本例患者開始拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療后總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶逐漸升高，給予對(duì)癥治療并將卡培他濱減量后肝酶降至正常，但總膽紅素維持在30～60 μmol/L(2度)。治療3年后停用拉帕替尼，進(jìn)行卡培他濱單藥治療過程中總膽紅素逐漸降至正常水平。說明拉帕替尼可能在高膽紅素血癥的發(fā)生過程中起到重要作用，并且與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致了這一不良反應(yīng)的發(fā)生。

從本例HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療過程可以看出，先后應(yīng)用曲妥珠單抗及拉帕替尼靶向治療雙重獲益的患者可以通過持續(xù)抑制HER-2治療達(dá)到長(zhǎng)期控制疾病的目的，因此抗HER-2靶向治療的持續(xù)使用對(duì)于此類患者十分重要。

［1］江澤飛, 邵志敏, 徐兵河.人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)［J］.中華腫瘤雜志, 2010, 32(2):158-160.

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