急性冠脈綜合征患者HO-1與冠狀動脈病變的相關(guān)性

金 麗 崔 蘭 宋京郁 狄純嬋 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 延吉 33000)

研究證實，不穩(wěn)定斑塊局部有大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤以及炎癥因子的表達(dá)。炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖及凋亡等在動脈粥樣硬化(AS)中起著重要的作用，且貫穿冠狀動脈AS斑塊形成至最終破裂的整個過程。隨著對急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，心肌的自我保護(hù)作用及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的“保護(hù)性”酶的作用逐漸受到人們的重視〔1〕。血紅素加氧酶(HO)為血紅素降解的起始酶和限速酶，其中HO-1在應(yīng)激、感染和缺血缺氧等誘因下表達(dá)上調(diào)，形成內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)，對心肌有保護(hù)作用。本研究探討ACS病人血清HO-1水平與冠狀動脈病變的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2010年7月至2011年1月在我院心血管內(nèi)科住院的ACS患者48例，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會指南分為不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)組和急性心肌梗死(AMI)組，UAP組23例，男12例，女11例，平均年齡(62.84±10.79)歲;AMI組25例，男13例，女12例，平均年齡(60.65±8.99)歲。所有病人行冠狀動脈造影，根據(jù)冠狀動脈病變范圍及狹窄程度分為單支病變組、雙支病變組、三支病變組;根據(jù)冠脈狹窄程度積分(Gensini積分)分為Gensini≤20分組、21～40分組、＞40分組。選擇正常對照組29例，男10例，女19例，平均年齡(63.65±14.82)歲，行冠狀動脈造影排除冠狀動脈病變。三組年齡、性別無顯著差異。入選者均行生化檢查、血常規(guī)、心電圖、胸片、心臟彩超等檢查，排除其他心臟疾病、周圍血管疾病、腫瘤、結(jié)締組織病、感染性疾病、肝、腎功能不全、糖尿病、凝血功能障礙、近期服用抗炎藥物、近期手術(shù)或外傷史。

1.2 方法

1.2.1 選擇性冠狀動脈造影 采用Judkin法，應(yīng)用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)行選擇性冠狀動脈造影。根據(jù)Gensini積分系統(tǒng)〔2〕，首先將冠狀動脈分成14段，根據(jù)病變血管的不同節(jié)段制定不同權(quán)重系數(shù)，左主干5分、前降支及回旋支近端2.5分、前降支中段1.5分、前降支遠(yuǎn)端及回旋支中、遠(yuǎn)端1分、右冠狀動脈1分、其余分支血管1分。冠狀動脈狹窄率≤25%為1分，26% ～50%為2分，51% ～75%為4分，76% ～90%為8分，91% ～99%為16分，100%為32分，每處病變積分為Gensini積分乘以病變部位評分，每例患者的積分為所有病變積分的總和。

1.2.2 HO-1水平測定 用枸櫞酸鈉9∶1抗凝試管收集各研究對象靜脈血2 ml，室溫下靜置0.5 h后，低速離心1 000 r/min，5 min后分離出血漿，置于-70℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩Ｊ褂盟{(lán)基生物科技有限公司試劑盒，采用ELISA法檢測HO-1水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用Microsoft Excel 2003建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)用±s表示，行t檢驗和方差分析。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料及HO-1水平比較 正常對照組、UAP組、AMI組、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血糖(GLU)水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。UAP組與AMI組HO-1水平均高于正常對照組，AMI組HO-1水平高于UAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)。見表1。

2.2 UAP組、AMI組冠狀動脈病變嚴(yán)重程度與HO-1水平相關(guān)性分析 隨著病變狹窄程度增加和病變范圍增加，UAP組和AMI組HO-1水平有增高趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1 各組血糖、血脂及HO-1水平比較(±s)

表1 各組血糖、血脂及HO-1水平比較(±s)

與正常對照組比較:1)P＜0.05;與UAP組比較:2)P＜0.05

組別 n TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) GLU(mmol/L) HO-1(ng/ml)正常對照組 29 2.02±0.86 1.26±0.22 2.76±0.64 5.25±1.62 6.02±1.08 UAP組 23 2.11±1.56 1.23±0.22 2.84±0.88 5.29±1.63 8.23±1.441)AMI組 25 2.16±1.33 1.22±0.25 2.66±0.59 5.37±1.66 13.39±2.141)2)

表2 病變范圍和狹窄程度與HO-1水平的相關(guān)性(±s)

表2 病變范圍和狹窄程度與HO-1水平的相關(guān)性(±s)

與Gensini積分≤20分組比較:1)P＜0.05;與Gensini積分21～40分組比較:2)P＜0.05;與單支病變組比較:3)P＜0.05;與雙支病變組比較:4)P＜0.05

組別 Gensini積分≤20分 21～40分 ＞40分 F值病變范圍單支病變組 雙支病變組 三支病變組 F值UAP組(n=23) 7.14±1.07 8.42±1.291) 9.40±1.501)2) 5.638 6.92±1.04 8.46±0.943)9.87±1.503)4)6.496 7.729 AMI組(n=25) 8.06±0.79 9.38±1.031)11.40±1.791)2) 11.035 8.92±1.12 10.21±1.973)12.62±2.163)4)

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈AS和血栓形成。炎癥反應(yīng)貫穿了冠狀動脈AS起始、病變發(fā)展、斑塊破裂、血栓形成整個過程。ACS主要發(fā)病機(jī)制是不穩(wěn)定斑塊的破裂和隨后出現(xiàn)的血管內(nèi)血栓形成。斑塊的形成及不穩(wěn)定斑塊破裂既是一種免疫反應(yīng)過程又是炎癥反映過程，斑塊內(nèi)的細(xì)胞合成各種細(xì)胞因子，組成繁雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，而這種網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)又影響血管細(xì)胞生長及細(xì)胞因子基因表達(dá)，從而對ACS發(fā)生及發(fā)展起重要作用〔3〕。在受到外界的氧化損傷、炎癥等應(yīng)激損害時人體可以抵御這種應(yīng)激條件而保持自身穩(wěn)定。過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及非酶類維生素E、維生素C等在氧化損傷過程中起到重要作用。HO在應(yīng)激損傷時保持細(xì)胞穩(wěn)定的過程中也有至關(guān)重要的作用。HO是熱休克蛋白家族的一員，是一種廣泛存在的抗氧化防御酶，HO有三種同工酶:HO-1、HO-2、HO-3，其中HO-1為可誘導(dǎo)型HO，能降解血紅素(Heme)生成膽綠素(Biliverdin)、游離鐵(Iron)、一氧化碳(CO)，其中膽綠素能進(jìn)一步被膽綠素還原酶迅速還原為膽紅素，游離鐵能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)鐵蛋白的合成。HO-1及其降解產(chǎn)物對于心血管系統(tǒng)有很強(qiáng)的保護(hù)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者斑塊內(nèi)，尤其是“肩部”聚集著巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，而斑塊的穩(wěn)定性與巨噬細(xì)胞數(shù)量有相關(guān)性，且AS損傷部位中HO-1高表達(dá)，且分布在內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞中，認(rèn)為HO-1可以通過減少炎癥細(xì)胞數(shù)量、抑制血管壁的炎癥反應(yīng)對ACS發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行干預(yù)〔4〕。動脈血管損傷時，HO-1通過過度表達(dá)明顯抑制血栓形成，且在心肌缺血再灌注時HO-1過度表達(dá)可以減少心肌缺血損傷的程度〔5〕。研究顯示，AMI患者的HO-1活性最高，且與CAD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而在AMI后4 w HO-1可以明顯減弱左室纖維化和心臟功能障礙〔6〕。目前認(rèn)為，HO-1在冠狀動脈AS形成中起到重要保護(hù)作用，在ACS發(fā)生、發(fā)展中作為一種保護(hù)性機(jī)制被誘導(dǎo)，可明顯降低ACS患者發(fā)病危險性，在ACS診斷及危險評估方面HO-1可成為重要的血清酶學(xué)指標(biāo)。本研究，表明HO-1對冠狀動脈AS病變進(jìn)展有明顯抑制作用，且與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，HO-1的降解產(chǎn)物血漿膽紅素與冠狀動脈疾病密切相關(guān)，膽紅素能防止LDL-C氧化，從而防止AS斑塊形成，而斑塊的形成及破裂貫穿著ACS發(fā)病的整個過程。當(dāng)慢性炎癥急性發(fā)作時，破裂的AS斑塊的纖維帽、斑塊內(nèi)膠原及內(nèi)膜下基質(zhì)等物質(zhì)充分暴露于血液中，引起血小板黏附與聚集，最終導(dǎo)致血栓形成。而斑塊破裂時內(nèi)膜下膠原纖維及粥樣物質(zhì)與血液接觸，大量組織因子涌入血中，促使血栓快速形成〔7〕。HO-1可增加細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥苷水平，舒張血管，維持血流，起到血管減壓、抑制血小板聚集及活化的作用、調(diào)節(jié)血小板對于血管壁的黏附與聚集，最終使血栓形成減少〔8〕。循環(huán)系統(tǒng)中HO-1水平升高可以很好地預(yù)示冠狀動脈病變嚴(yán)重性增加，隨著病變程度及范圍的增加，冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷及血小板黏附、聚集和中性粒細(xì)胞活化等炎癥反應(yīng)也會隨之加重，HO-1通過其代謝的各個環(huán)節(jié)多靶點、多通路抑制、阻斷炎癥反應(yīng)的發(fā)生?？傊?，HO-1有望成為診斷ACS及冠狀動脈病變程度與范圍的重要血清學(xué)指標(biāo)。

1 張雁林，趙金恒.血紅素加氧酶-1的細(xì)胞保護(hù)作用研究進(jìn)展〔J〕.環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2008;25(2):197-202.

2 Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease〔J〕.Am JCardiol，1983;51(3):606.

3 Janszky I，Ericson M，Lekander M，et al.Inflammatory markers and heart rate variability in women with coronary heart disease〔J〕.J Intern Med，2004;256(5):421-8.

4 Lutgens E，Suylen RJ，F(xiàn)aber BC，et al.Atherosclerotic plaque rupture:local or systemic process〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003;23(12):2123-30.

5 Piperno A，Trombini P，Gelosa M，et al.Increased serum ferritin is com-mon in men with essential hypertension〔J〕.J Hypertens，2002;20(8):1513-8.

6 Lin HH，Chen YH，Chang PF，et al.Heme oxygenase-1 promotes neovascularization in ischemic heart by coinduction of VEGF and SDF-1〔J〕.J Mol Cell Cardiol，2008;45(1):44-55.

7 Shah PK.Pathophysiology of coronary thrombosis:role of plaque rupture and plaque erosion〔J〕.Prog Cardiovasc Dis，2002;44(5):357-68.

8 Morse D，Choi AM.Heme oxygenase-ase 1;the“emerging molecule”has arrived〔J〕.Am JRespir Cell Mol Biol，2002;27(1):8-16.