腦鈉肽在心血管及呼吸系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

楊澄清（綜述），陸蘭英（審校）

（武漢市結(jié)核病防治所，武漢 430030）

利鈉肽是一組利尿作用的內(nèi)源性肽，包括A型、B型、C型及D型利鈉肽，其中腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）研究最多，臨床意義最大，且血漿BNP檢測較其他利鈉肽及超聲檢查具有快速、便捷、價廉等優(yōu)點，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。BNP是利鈉肽家族成員之一，首先由日本學(xué)者 Sudoh等［1］于1988年從豬腦中分離出來，所以又稱為BNP，而實際上它主要來源于心室。大量研究證實BNP在心室擴(kuò)張或容量負(fù)荷時會升高，從而在臨床上廣泛應(yīng)用。

1 BNP的生物學(xué)性質(zhì)

1.1 BNP的結(jié)構(gòu)及合成、分泌和代謝 利鈉肽是包含一個共享17個氨基酸環(huán)狀結(jié)構(gòu)分子的家族肽，所有利鈉肽均由不同的高分子前體合成，并裂解為具有生物活性肽及含N氨基末端部分，如含108個氨基酸的前腦鈉肽（proBNP1-108）在心肌細(xì)胞分泌的酶的作用下裂解為有活性的BNP32和N氨基末端腦鈉肽前體（proBNP1-76）［2］（圖 1）。人體血漿中的BNP由32個氨基酸組成，具有多種生物活性，而NT-proBNP則無生物活性?，F(xiàn)今臨床上也通過檢測無活性的NT-proBNP用來代替有活性的BNP。

圖1 激活的前腦鈉肽裂解為BNP32

BNP的主要分布在心肌組織，尤其是左心室，其次是腦、精髓、垂體和肺。其他組織如腸道及腎上腺亦含有BNP。有研究認(rèn)為右心房BNP的含量最高，是左心房的3倍，而心室的含量是心房的1%～2%。心房和心室均合成并釋放BNP，心房主要以顆粒的形式貯存 BNP，血漿中的BNP 則主要由心室分泌［3］。促使BNP分泌的有效刺激來源于心室擴(kuò)張或容量負(fù)荷過重。

BNP的半衰期為23 min，平均清除率為2.69 L/min。代謝途徑有兩條:①C受體介導(dǎo)將BNP內(nèi)吞入胞內(nèi)，再由溶酶體酶溶解;②中性肽鏈內(nèi)切酶E24.11降解BNP，此酶主要分布在肺及腎臟。BNP與NT-proBNP呈正相關(guān)分泌，NT-proBNP的生物半衰期明顯長于BNP，為60～120 min，血漿濃度也較后者高2～10倍。NT-proBNP在心力衰竭和急性心肌梗死時比BNP升高更加顯著［4-5］。

1.2 BNP的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 利鈉肽家族各成員受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有相通性。利鈉肽受體（natriuretic peptide receptors，NPRs）主要分為 NPR-A和 NPR-B，NPR-A和NPR-B由鳥苷酸環(huán)化酶連接，它們利用環(huán)磷酸鳥甘（cGMP）作為細(xì)胞內(nèi)信使。ANP和BNP結(jié)合NPR-A，NPR-C雖不與鳥苷酸環(huán)化酶連接，但可以清除循環(huán)中的利鈉肽。三磷酸肌醇和二?；视途鶇⑴c細(xì)胞內(nèi)鈣離子和相關(guān)酶的調(diào)節(jié)［2，6］（圖2）。

圖2 利鈉肽的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.3 BNP的生理作用 BNP與受體結(jié)合后激活cGMP，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cGMP升高，激活蛋白激酶，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。生理作用包括抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并抑制血管升壓素的分泌;利鈉、利尿;抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)和促皮質(zhì)激素的釋放;擴(kuò)張血管，降低周圍血管阻力;改善心肌重構(gòu)。

2 BNP在心血管系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

2.1 早期發(fā)現(xiàn)及診斷心力衰竭患者 各種心血管病因及誘因都會導(dǎo)致患者出現(xiàn)心功能衰竭，心力衰竭是導(dǎo)致65歲以上患者住院的首要原因之一。傳統(tǒng)的檢側(cè)方法（如心臟彩超等）幾乎不可能在早期對心力衰竭患者做出診斷。BNP通過定量的方法使臨床醫(yī)師能夠及早地發(fā)現(xiàn)并診斷心力衰竭，特別是需要與早期心力衰竭臨床癥狀相似的其他疾病的鑒別診斷。BNP主要來源于心臟，心室壓力、容積和心臟負(fù)荷是刺激BNP釋放的主要因素，這提示BNP是對心室異常敏感和特異的標(biāo)志物［7］。大量研究證實BNP與心力衰竭關(guān)系密切，左心室舒張末壓力、左心室射血分?jǐn)?shù)及心功能NYHA分級與其濃度密切相關(guān)［8-10］。Maisel等［11］發(fā)現(xiàn)在 200 例懷疑左心功能不全的患者中，超聲心動圖心功能正常組的BNP水平為（37±6）ng/L，超聲心動圖舒張功能不全或收縮功能不全組的BNP水平分別為（391±89）ng/L和（572±115）ng/L，并以＞75 ng/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，BNP診斷左心功能不全的特異度為98%。因此，BNP可作為心力衰竭的快速診斷指標(biāo)。2009年3月美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會在JAMA和Circulation雜志上發(fā)表了更新版的《2009成人心力衰竭診治指南》，更強(qiáng)調(diào)了 BNP和 NT-proBNP的價值［12］。我國2010年急性心力衰竭診斷和治療指南同樣將BNP和 NT-proBNP作為心力衰竭的標(biāo)志物，指出BNP濃度的增高成為公認(rèn)的診斷心力衰竭的客觀指標(biāo)，并指出BNP＜100 ng/L，心力衰竭可能性很小，其陰性預(yù)測值為90%;如BNP＞400 ng/L，心力衰竭可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%。急診就醫(yī)的明顯氣急患者，如BNP水平正常或偏低，幾乎可以排除急性心力衰竭的可能性［13］。

2.2 鑒別心源性及非心源性呼吸困難 呼吸困難主要病因有心源性和肺源性兩大類，以前主要通過癥狀、體征、既往史、胸片、心電圖以及心臟超聲等用來鑒別并指導(dǎo)治療，以上方法存在局限性，血BNP則能有助于快速明確呼吸困難的病因。Dao等［14］研究發(fā)現(xiàn)以呼吸困難為主訴最終確診為心力衰竭的患者BNP為（1076±138）ng/L，明顯升高，而無心功能不全的肺源性呼吸困難患者BNP為（86±39）ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以血漿BNP濃度＞80 ng/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，BNP診斷心力衰竭的靈敏度為95%，特異度為98%。Maisel等［15］通過多中心多國家大樣本的病例及對照比較研究，以血漿 BNP 100 ng/L為分界點的靈敏度為90%，特異度為76%，區(qū)分心力衰竭與其他原因所致呼吸困難的準(zhǔn)確度為83.4%。因此，血漿BNP檢測有助于呼吸困難的快速鑒別診斷。

2.3 心力衰竭分級 血漿BNP水平與心力衰竭的NYHA分級呈正相關(guān)，NYHAⅠ級的BNP為83.1 ng/L（49.4～137 ng/L），NYHAⅡ級的 BNP 為 235 ng/L（137～391 ng/L），NYHAⅢ級的 BNP為459 ng/L（200～871 ng/L），NYHA Ⅳ級的 BNP為1119 ng/L（728～ ＞1300 ng/L）［16］。通過 BNP對患者心功能進(jìn)行分級，比傳統(tǒng)依據(jù)癥狀、體征更客觀。

2.4 心力衰竭治療 對于心力衰竭病患者，靜脈輸入BNP可以協(xié)調(diào)動、靜脈的擴(kuò)張，增加每搏量，和心排血量而不改變心率［17］。奈西利肽（nesiritide）有明顯的利尿和改善心力衰竭癥狀的作用，研究認(rèn)為nesiritide能夠有效治療失代償性心力衰竭，且心血管事件發(fā)生率、再住院率顯著下降，生存期延長，不良反應(yīng)少［17-21］。美國FDA在2001年即批準(zhǔn)nesiritide為治療急性失代償性心力衰竭患者的臨床用藥。

2.5 療效監(jiān)測 研究表明，對于長期接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的慢性心力衰竭患者在繼續(xù)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑時，一組根據(jù)BNP水平給予劑量上的相應(yīng)增加，一組采用經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療方案，兩組比較，發(fā)現(xiàn)均可以逐漸降低血漿BNP，但前者強(qiáng)于后者，特別是在第4個月時分別降低了42.1%、12%，提示BNP還可用于心力衰竭患者治療中的藥物選擇和療效監(jiān)測［22］。

2.6 提示預(yù)后 BNP是心力衰竭患者預(yù)后的重要標(biāo)志物。Maeda等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)療干預(yù)下BNP水平持續(xù)3個月仍升高是死亡的危險因子，且不受左心室射血分?jǐn)?shù)和癥狀改善的影響。Maisel等［24］研究也表明，心力衰竭患者BNP在住院期間降至500 ng/L以下，30 d內(nèi)病死率和再住院率較低，如果升高或維持在1000 ng/L以上，病死率和再住院率則較高。Harrison等［25］研究表明，患者BNP水平越高，則預(yù)后愈差，就診時BNP＞480 ng/L的患者在6個月內(nèi)因心力衰竭再次入院和死亡的發(fā)生率高達(dá)42%，而BNP＜230 ng/L的患者上述發(fā)生率僅為2%。以上資料可說明對心力衰竭患者測定BNP可提示心力衰竭患者的預(yù)后，主要表現(xiàn)在兩個方面:①住院治療期間BNP的值過高提示患者預(yù)后不良;②BNP的值也可以作為心力衰竭患者出院后的長期監(jiān)測指標(biāo)。

3 BNP在呼吸系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用

BNP在慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓及肺栓塞中有不同程度的升高。

3.1 BNP在慢性阻塞性肺疾病中的研究 慢性阻塞性肺病由于長期的肺動脈高壓、右心負(fù)荷過重可導(dǎo)致肺源性心臟病，出現(xiàn)右心功能不全。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺病合并肺心病時血漿BNP水平也會升高，并與肺動脈壓及右心室舒張末壓相關(guān)，升高程度不如左心功能不全患者。因此，BNP可作為評價有無肺心病的一項指標(biāo)［26-27］。

另外，國內(nèi)有研究通過觀察不同嚴(yán)重程度的慢性阻塞性肺疾病患者的分級、急性發(fā)作期和穩(wěn)定期血漿BNP水平的分布以及不同時期的差異，表明急性加重期時不同嚴(yán)重程度分級患者血漿BNP水平分布的位置是不同的，嚴(yán)重程度分級越高，分布位置越高;穩(wěn)定期時不同嚴(yán)重程度分級患者的血漿BNP水平分布位置是也不同的，嚴(yán)重程度分級越高，分布位置越高;急性加重期血漿BNP水平高于穩(wěn)定期時的水平，并認(rèn)為對于慢性阻塞性肺疾病患者，血漿BNP水平可以作為判斷病情嚴(yán)重程度的一個指標(biāo)，而血漿BNP水平的變化也有助于評估急性加重患者的治療效果［28］。

3.2 BNP在原發(fā)性肺動脈高壓中的研究 Leuchte等［29］通過右心導(dǎo)管技術(shù)和最大或次大運(yùn)動量實驗研究發(fā)現(xiàn)，BNP水平與6 min步行實驗、最大吸氧量呈負(fù)相關(guān)，與WHO分級呈正相關(guān)。BNP水平也與肺血管阻力、右心房壓呈正相關(guān)，與心臟指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

3.3 BNP在肺栓塞中的研究 肺動脈急慢性栓塞時，肺動脈壓出現(xiàn)升高，導(dǎo)致右心室室壁張力增加，進(jìn)而刺激BNP分泌增加。血漿BNP水平在急性肺栓塞時的升高程度與栓塞的血管床面積相關(guān)，而且與患者的預(yù)后相關(guān)［30］。Kruger等［31］發(fā)現(xiàn)急性肺栓塞有右側(cè)心力衰竭患者的BNP濃度明顯高于無右側(cè)心力衰竭患者的濃度，且兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示BNP有助于預(yù)測急性肺栓塞患者右側(cè)心力衰竭的發(fā)生。慢性肺栓塞患者肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)后血漿BNP水平明顯下降，下降幅度與肺動脈阻力下降幅度密切相關(guān)，這提示BNP可以反映慢性肺栓塞的嚴(yán)重程度，并可以評估療效［32］。

4 結(jié)語

BNP在心血管系統(tǒng)得到廣泛應(yīng)用，早期發(fā)現(xiàn)及診斷心力衰竭患者，鑒別心源性呼吸困難，幫助心力衰竭分級，甚至治療心力衰竭等。在呼吸系統(tǒng)諸多疾病的診斷及病情分級、療效監(jiān)測等也有一定的價值，如早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓及肺源性心臟病等。BNP因其快速、便捷、價廉的檢測手段而得到臨床的廣泛應(yīng)用。

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