伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療25例晚期大腸癌臨床觀察

李智強 王小龍

大腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率近年來呈上升趨勢。對于復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性大腸癌，化療仍是主要的手段之一。一線化療方案首選 FOLFOX 或 FOLFIRI，有效率為 30% ～59%［1，2］，而對于一線方案失敗的患者，目前尚無有效的標(biāo)準(zhǔn)方案治療。我科對收治的48例FOLFOX方案化療失敗的晚期大腸癌患者，分別應(yīng)用FOLFIRI方案(23例)和伊立替康(CPT-11)聯(lián)合雷替曲塞方案(25例)治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年8月～2011年10月我科收治的48例接受FOLFOX方案一線化療失敗的復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，分別應(yīng)用FOLFIRI方案和 伊立替康(CPT-11)聯(lián)合雷替曲塞方案(2009年4月開始應(yīng)用此方案)。FOLFIRI組(A組)23例，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞組(B組)25例;所有患者均有明確的病理診斷，有可測量病灶;術(shù)后患者40例，8例因病期較晚未行手術(shù);男性34例，女性14例，年齡30～71歲，中位年齡49歲;肝轉(zhuǎn)移24例，肺轉(zhuǎn)移12例，盆腔復(fù)發(fā)10例，其它轉(zhuǎn)移2例;預(yù)計生存期超過3個月，血常規(guī)、肝、腎功能無化療禁忌證;2組在年齡﹑性別方面無明顯差異。

1.2 方法

FOLFIRI組:CPT-11 160～180mg/m2，靜脈滴注90min，第1天;亞葉酸鈣 0.1 g靜脈滴注第1～5天 ;5-氟脲嘧啶 500 mg/m2，靜脈滴注第1～5天 。伊立替康聯(lián)合雷替曲塞組:CPT-11 160～180mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天;雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注第1天。2組常規(guī)應(yīng)用止吐藥物，應(yīng)用CPT-11前/后給予阿托品0.5 mg肌肉注射。21天重復(fù)，應(yīng)用2個周期評價療效。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用WHO實體瘤近期客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)﹑部分緩解(PR)﹑穩(wěn)定(SD)﹑進(jìn)展(PD)，包括進(jìn)行胸、腹部CT/MRI等檢查，有效率(RR)=CR+PR。治療期間不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所(NCI)抗癌藥物不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件，應(yīng)用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

FOLFIRI組(A組)有效率13.0%，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞組(B 組)有效率 40.0%，2 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=4.41，P ＜0.05，見表 1。

表1 2組近期療效比較(例)

2.2 不良反應(yīng)

2組化療期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性，大多為Ⅰ～Ⅱ度。特有的毒性反應(yīng)主要是遲發(fā)性腹瀉，也多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)規(guī)范應(yīng)用易蒙停和蒙脫石散后，都能在短時間控制癥狀，無1例因嚴(yán)重腹瀉而停止治療。2組在不良反應(yīng)方面無明顯差異，見表2。

表2 2組病例不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

對于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性大腸癌術(shù)后患者，經(jīng)5-Fu/LV﹑奧沙利鉑化療失敗，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需施行有效﹑安全的二線治療方案［3］，但目前尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。文獻(xiàn)報道，應(yīng)用CPT-11+5-Fu/LV組成FOLFIRI方案，二線治療FOLFOX方案失敗的晚期大腸癌患者，有效率為16.7% ～20%［4，5］，治療效果并不理想，因此有必要探討新的有效方案。本研究中FOLFIR方案的有效率為13.0%，與文獻(xiàn)報道相近，而應(yīng)用CPT-11聯(lián)合雷替曲塞組成的二線方案有效率為40.0%，高于FOLFIRI方案。

伊立替康(CPT-11)是1種半合成的可溶性喜樹堿衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的特異性抑制劑，CPT-11通過由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA形成的復(fù)合體的穩(wěn)定結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，在細(xì)胞復(fù)制階段這一斷裂可使DNA產(chǎn)生不可逆損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。CPT-11在體內(nèi)和體外研究中均有廣譜的抗腫瘤活性，重要的是CPT-11和它的代謝產(chǎn)物對表達(dá)多藥耐藥的腫瘤仍然有效，與5-Fu/LV組成FOLFIRI方案，作為標(biāo)準(zhǔn)一線方案應(yīng)用于大腸癌。雷替曲塞是1種喹唑啉葉酸鹽類似物，通過抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起抗癌作用，屬于細(xì)胞毒藥物。它能通過還原型葉酸甲胺蝶啉細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動攝取，進(jìn)入細(xì)胞后能快速完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強的TS酶抑制劑，從而能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮細(xì)胞毒作用，這就使其與5-Fu相比，具有不良反應(yīng)發(fā)生率低，給藥方便的特點。體外研究表明，雷替曲塞對HCT-8結(jié)腸癌細(xì)胞和LA1210細(xì)胞生長均有較強的抑制作用。該藥由英國Zeneca開發(fā)，1996年在英國上市，用于治療晚期大腸癌，對晚期大腸癌的緩解作用與5-Fu聯(lián)合LV的效果相近，但黏膜炎﹑靜脈炎的發(fā)生可明顯降低，療效確切。有文獻(xiàn)報道，雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用一線治療晚期大腸癌有效率為36.8% ，高于FOLFOX方案［6］;而與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用治療晚期大腸癌的報道較少。本文48例FOLFOX方案化療失敗的晚期大腸癌患者，應(yīng)用伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療，療效較好，優(yōu)于FOLFIRI方案，不良反應(yīng)較輕，可在臨床上推廣應(yīng)用。

［1］ 孫 燕主編.內(nèi)科腫瘤學(xué)〔M〕.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:622.

［2］ 周際昌主編.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:606.

［3］ 李 進(jìn)，秦叔逵，王 琳，等.大腸癌的化學(xué)治療〔A〕.結(jié)直腸肛管癌〔M〕.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006:294.

［4］ 黃利勇，陳 魁，章德昆.伊立替康雙周療法治療轉(zhuǎn)移性大腸癌18例臨床觀察〔J〕.福建醫(yī)藥雜志，2010，32(1):127.

［5］ 趙子儀，張 文，朱悅茗，等.伊立替康聯(lián)合氟脲嘧啶/亞葉酸鈣二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌〔J〕.中國癌癥雜志，2006，16(8):667.

［6］ 吳建兵，王漢嬌，王順金，等.雷替曲塞聯(lián)合L-OHP與5-FU/LV聯(lián)合L-OHP方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效比較〔J〕.腫瘤防治研究 ，2007，34(9):711.