無創(chuàng)產(chǎn)前檢查：“被早產(chǎn)”的DNA生意

母親的磨難是從產(chǎn)前檢查開始的。當醫(yī)學(xué)上懷疑胎兒有某些先天性疾病時，為進一步確診，孕婦通常需要接受一種有創(chuàng)傷的檢查，也就是“羊水穿刺”。此時，一根長達15厘米的穿刺針會透過腹部扎入子宮，為的是直接獲得漂浮在羊水中的胎兒細胞，用來進行染色體或DNA分析。

“羊水穿刺”不僅會給孕婦帶來痛苦，而且，平均每200次羊水穿刺操作，就會造成一次流產(chǎn)。所以，如果能夠在孕婦的血液中直接檢測到胎兒的基因，那將是產(chǎn)前檢查技術(shù)的一大進步。紐約的投資銀行家大衛(wèi)·菲拉奧估計，這樣的“無創(chuàng)產(chǎn)前檢查技術(shù)”每年的市場價值將達到10億美元。事實上，隨著基因科學(xué)的快速發(fā)展，這種從母親血液中“撈取”胎兒DNA的技術(shù)，的確正在成為很多生物技術(shù)公司爭搶的生意。

一項研究發(fā)掘的“富礦”

今年7月4日，《自然》雜志發(fā)表了來自美國斯坦福大學(xué)的一項研究成果，他們首次只用來自母親的血液樣本，就完成了對未出生嬰兒的基因組測序。領(lǐng)導(dǎo)這—研究的生物工程學(xué)教授Stephen Quake說：“我們對于鑒別在出生前或出生后立即就能治療的疾病感興趣?！彼嘈?，隨著這種技術(shù)成本的不斷下降，它將日益常見地用于在妊娠前三個月對于遺傳性疾病的診斷。

Quake所“夸耀”的技術(shù)其實只是他在這一領(lǐng)域向前推進的一小步。就在此前的數(shù)十天，美國華盛頓大學(xué)Jay Shendure的研究團隊在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了類似的研究結(jié)果。兩者的主要區(qū)別是，Shendure團隊不僅采了母親血樣，還使用了父親的唾液樣本作為胎兒DNA檢測的參照，而Quake只使用了母親的血液樣本，因而它顯然更具有臨床應(yīng)用上的優(yōu)勢。

“早在2010年12月，我們就在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表文章，證明可以從孕婦的血漿內(nèi)破解胎兒的基因圖譜。今年，這項發(fā)現(xiàn)得到了美國兩個研究團隊的再次確認。”對于上述兩項頗為受關(guān)注的科學(xué)進展，香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長盧煜明教授表現(xiàn)得非常“淡定”。盧煜明之所以如此，就是因為他，才是世界上首次在母親血液里發(fā)現(xiàn)胎兒DNA的人。而這一切，都源于16年前他的一個偶然想法。

1996年，盧煜明看到兩篇科學(xué)文章，說在癌癥病人的血漿內(nèi)可以找到癌細胞的DNA。他便聯(lián)想到，胎兒寄生于母親體內(nèi)，與腫瘤附于病人體內(nèi)有相似之處，而胎兒要比腫瘤大很多，同理推斷，母親的血漿里也應(yīng)當極有可能存在胎兒的DNA。

但問題是，胎兒DNA原本就有一半來自母體，二者的DNA混雜在母親血液里很難辨別。盧煜明想到了一個最簡單的辦法：如果母親懷的是男孩，那么，只要在母親血液里找到Y(jié)染色體，就說明這是來自胎兒的DNA。照此邏輯，一年后，他證明了自己的猜測。“我們發(fā)現(xiàn)，最早在懷孕第7周時，就可以在母親血液中檢測到胎兒的DNA，孕期越往后，這一濃度越高，最高時達到40％。胎兒的DNA在媽媽生產(chǎn)兩小時后就消失?！北R煜明對《中國新聞周刊》解釋說，隨后很自然地，便想到通過檢測母親的血液樣本，就能檢測胎兒是否患有遺傳性疾病。

然而，科學(xué)理論上行得通的原理，要轉(zhuǎn)化成為可用于臨床的技術(shù)則并非易事。從“單基因遺傳病”唐氏綜合征做起，盧煜明花費了大約10年的時間。

作為一種較常見的遺傳性疾病，唐氏綜合征大多表現(xiàn)為嚴重智力障礙并伴有多種臟器的異常。因此，對該病的常規(guī)篩查(簡稱“唐篩”)一直是產(chǎn)前檢查的重要內(nèi)容，但目前的檢查手段復(fù)雜且有風(fēng)險：一般是先抽血化驗，檢測母體血清中的相關(guān)生化指標，但這只是間接依據(jù)。如果血清檢查的結(jié)果異常，就需要做羊水穿刺等有侵入性的檢查來進一步確定。

從1997年發(fā)表《母親血漿中胎兒核酸的探索與應(yīng)用》這篇開創(chuàng)性的研究成果開始，盧煜明不斷嘗試各種方法，試圖將他的這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到對唐氏綜合征的檢測上。直到2008年，他才利用“下一代高通量測序儀”這個新的技術(shù)平臺，逐漸完善了這一應(yīng)用。

盧煜明首次在母親血液中發(fā)現(xiàn)胎兒的游離DNA，就像是為基因科學(xué)這個“富礦”開鑿了一口新的“油井”，科學(xué)家的野心遠遠不止于利用這一技術(shù)來檢測一些單基因的遺傳性疾病，更具誘惑力的是胎兒基因圖譜的應(yīng)用。但要想將后者推廣到臨床，估計至少還需要5年的改進與討論。

就技術(shù)而言，科研人員需要繼續(xù)改進方法以降低成本。目前做胎兒的全基因組譜分析的價格在五六萬美元，難以讓普通消費者接受。此外，這會引發(fā)各種棘手的倫理問題，比如，假使發(fā)現(xiàn)胎兒其他方面都正常，但卻帶有某個乳腺癌相關(guān)的基因突變，這意味著她出生后，一生中有80％的概率會得乳腺癌，那么，還要不要保留這個胎兒?

專利大戰(zhàn)和迷局

然而，資本往往比科學(xué)家和倫理學(xué)家對于生物高新技術(shù)的推廣更加著急。

美國哈森生物技術(shù)研究所的研究員韓健，在前不久回國時發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)大大小小的公司、單位一擁而上地都在做“無創(chuàng)產(chǎn)前診斷”，這種情況令他大吃一驚?！斑@樣赤裸裸的抄襲盧煜明的技術(shù)，連個招呼也不打，感覺像是在‘明搶’。”韓健在電話里對《中國新聞周刊》表示，科研領(lǐng)域追求的是“首先發(fā)現(xiàn)”，論文一旦發(fā)表，其技術(shù)原理就很容易被同行學(xué)去。對于國內(nèi)的這股“DNA檢測風(fēng)潮”，他無奈地說，所有山寨者的共同特點就是，他們沒有前期的研發(fā)投入，所以能用很低的價格來和原創(chuàng)者競爭。

2005年，總部位于美國加利福利亞州的納斯達克上市公司Sequenom從香港中文大學(xué)獲得了盧煜明一整套技術(shù)在除香港以外全球范圍內(nèi)的專利許可。2011年10月，該公司在美國20個城市正式推出了價格為2900美元的唐氏綜合征無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢查服務(wù)。

而目前，國內(nèi)也有兩家機構(gòu)開展了此項服務(wù)，它們分別是位于北京的貝瑞和康生物技術(shù)有限公司與深圳的華大基因研究院。根據(jù)這兩家機構(gòu)官方網(wǎng)站的說明，他們都自主研發(fā)了無創(chuàng)產(chǎn)前檢查技術(shù)。相比Sequenom的價格，他們要便宜很多，分別為1500元～3000元人民幣不等。

貝瑞和康公司創(chuàng)始人周代星在接受媒體采訪時，這樣講述自己的經(jīng)歷：“看了香港中文大學(xué)Dennis Lo(編者注：盧煜明的英文姓名)關(guān)于母體血漿中存在胚胎DNA的文章后，我決定研發(fā)無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測技術(shù)，并在從舊金山飛往中國的飛機上提出了最早期比較粗糙的數(shù)學(xué)模型。……當時我已不在研發(fā)部門。(我當時是美國Illumina公司亞太日本區(qū)測序市場的負責(zé)人)……到了2007年9月，我直接去香港找到Dennis Lo。經(jīng)過幾番交流，終于在2008年1月說服他送一些樣本到我在美國弗杰尼亞邦聯(lián)大學(xué)的朋友高遠處做雙盲試驗。高遠經(jīng)過三個月的努力，終于在4月份得到了結(jié)果。我們開了一次電話會議。Dennis Lo在電話里激動異常，高遠的結(jié)果百分百準確!”

對于這段經(jīng)歷，盧煜明說，“周代星在網(wǎng)上文章上提到他的貢獻實在比較夸大，也給人一種喧賓奪主的感覺。”盧解釋說，在認識周代星之前，他的研究團隊就已發(fā)表過論文，提出無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢查可以在高通量測序儀這個新的技術(shù)平臺上實現(xiàn)。而Illumina公司是一家專門生產(chǎn)并銷售高通量測序儀的企業(yè)。當時，周代星希望爭取他成為自己的新客戶，便介紹已是Illumina老用戶的高遠與他合作。

知網(wǎng)搜索的信息顯示，盧煜明在中國大陸共擁有19項專利。而周代星也在此領(lǐng)域擁有兩項專利。

貝瑞和康與華大是否構(gòu)成侵權(quán)?盧煜明的回應(yīng)是：“目前國內(nèi)所提供的無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢查，從他們的學(xué)術(shù)文章和網(wǎng)站，我想都是基于我們的技術(shù)。但由于香港中文大學(xué)已把技術(shù)授權(quán)給Sequenom公司，因此我不想評論關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)的侵權(quán)問題?！?/p>

據(jù)調(diào)查，Sequenom迄今只將此項專利權(quán)授予了德國一家公司，允許該公司在歐洲一些國家展開服務(wù)，在中國大陸并無任何授權(quán)或合作。該公司投資者關(guān)系與公司交流部高級主任馬希爾·格雷厄姆在對《中國新聞周刊》的回復(fù)中稱：我們堅信自己所擁有的專利地位，并將主動采取行動，對付任何公司對我們知識產(chǎn)權(quán)的侵犯。貝瑞和康市場部負責(zé)人則表示，他們在知識產(chǎn)權(quán)方面“完全無侵權(quán)”，周代星作為基因測序領(lǐng)域的專家，“規(guī)避專利問題并非難事”。

實際上，即使在美國國內(nèi)，圍繞無創(chuàng)產(chǎn)前檢查的一場專利大戰(zhàn)也在上演。在Sequenom公司之后，今年3月和5月，同處加州的另外兩家公司Verinata與Ariosa也推出同類服務(wù)。其中，Verinata的創(chuàng)始人正是斯坦福大學(xué)的Quake和他的一名同事，二人也在2011年申請了專利。與蘋果公司一樣，幾家公司都使用專利作為打壓對手的武器。今年4月，Sequenom率先起訴Ariosa侵權(quán)。作為回應(yīng)，Ariosa聯(lián)合斯坦福大學(xué)及Verinata等公司共同起訴了前者，表示他們的技術(shù)有所不同，所以不存在侵權(quán)行為。這樁官司已于今年6月29日舉行了審判前會議。據(jù)《自然》雜志報道，法庭不會在未來幾個月內(nèi)宣判。

如果Sequenom公司像在美國國內(nèi)一樣，把專利之爭引發(fā)到中國，會不會演變成蘋果與三星那樣的專利大戰(zhàn)?對此，上海大學(xué)知識產(chǎn)權(quán)學(xué)院常務(wù)副院長許春明分析說，就目前的情況來看，即使事實上抄襲了，但從法律角度而言，Sequenom公司要想找到理由起訴國內(nèi)企業(yè)并勝訴，并不見得能成功。

他解釋說，與美國相反，根據(jù)中國《專利法》規(guī)定，疾病的診斷治療技術(shù)是不能申請專利的，但允許專利申請者把疾病診斷治療技術(shù)的外延，即儀器試劑以及使用方法等打包成一套“kit(工具箱)”，比如試劑盒等，來申請專利。然而，如果專利策略部署的不夠合理，比如覆蓋范圍不夠嚴密，就會讓抄襲者有縫可鉆。

“從根本上來說，疾病的診斷、治療原理不能申請專利，這條法律隱含的原則是：疾病的診斷和治療涉及到人類的共同利益，應(yīng)當最大限度的推廣普及，而不應(yīng)當有壟斷?！痹S春明說。

韓健則認為，企業(yè)不顧及別人的專利，不交“買路錢”，這種做法看上去是為了降低成本，但最終會惡化中國的科研大環(huán)境，永久地抑制創(chuàng)新。

中國特色的“準生證”和“擦邊球”

在很多母嬰論壇上，有關(guān)“無創(chuàng)產(chǎn)前檢查”的討論非常火爆，一聽到“無創(chuàng)”兩個字，很多準媽媽都十分動心，準備嘗試。目前，貝瑞和康已在北京的海軍總醫(yī)院、瑪麗婦嬰醫(yī)院等4家醫(yī)院以及全國的70多個城市開展了服務(wù)。孕婦直接去定點醫(yī)院抽血，血樣送到公司做檢測。而華大基因研究院的官網(wǎng)也介紹說，他們在北京有6家合作醫(yī)院，并在全國多個地區(qū)都開展了業(yè)務(wù)。

然而，在國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的官方網(wǎng)站上，卻查不到任何有關(guān)無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢查技術(shù)的審批信息。韓健認為，中國SFDA的規(guī)章制度與運作是參考美國食品藥物管理局建立起來的。目前，無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢查技術(shù)尚未得到美國藥監(jiān)局的批準，因而在中國更不可能批準。

但在美國，經(jīng)美國藥監(jiān)局審批并非是醫(yī)療技術(shù)進入市場的唯一途徑。美國基因診斷一類的醫(yī)療服務(wù)可以通過“參比實驗室”而獲得合法進入市場的資格。所謂參比實驗室，就是獨立于醫(yī)院的商業(yè)實驗室。只要它們有合格的質(zhì)量管理體系，管理人員都有營業(yè)執(zhí)照，就可推出自己驗證過的臨床檢驗服務(wù)。Sequenom正是通過這一渠道取得產(chǎn)品上市的合法性。

但是中國并沒有這種靈活的政策，在中國，獨立實驗室使用的產(chǎn)品和技術(shù)都必須向SFDA報批。韓健解釋說，由于中國政府對醫(yī)療新技術(shù)的準入政策比較嚴格，國內(nèi)的生物高科技企業(yè)往往在尚未拿到產(chǎn)品與服務(wù)的“準生證”時，就開始搶占市場，打政策“擦邊球”，先取得某種程度上的合法性，比如，有的會向當?shù)匦l(wèi)生局申請“特批”，或者以“科研”之名，行商業(yè)之實。

根據(jù)貝瑞和康的說明，他們與由中國工程院院士夏家輝創(chuàng)辦的湖南家輝遺傳病?？漆t(yī)院建有聯(lián)合實驗室。該實驗室在湖南省衛(wèi)生廳有備案，可以開展無創(chuàng)產(chǎn)前診斷業(yè)務(wù)。對此，廣東醫(yī)學(xué)院社科部李大平副教授指出，實驗室只能做臨床試驗，不等于“臨床應(yīng)用”，這是在混淆概念。而推出產(chǎn)前診斷服務(wù)的深圳華大臨床檢驗中心，則擁有深圳市于2011年頒發(fā)的醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證?！凹词褂嗅t(yī)院的資質(zhì)，也不能使用和開展國家尚未批準的醫(yī)療技術(shù)或服務(wù)?！崩畲笃秸f。

根據(jù)2007年中國藥監(jiān)局頒布的《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》，貝瑞與華大推出的這項新服務(wù)，屬于“人類基因檢測相關(guān)的試劑”，是監(jiān)管力度最嚴格的第三類技術(shù)，需要在至少3家以上的三甲醫(yī)院進行臨床試驗，儀器與試劑皆需通過國家級藥監(jiān)部門的審批才能上市，并進入到臨床應(yīng)用。

貝瑞和康的“無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢查”究竟有沒有獲得中國藥監(jiān)局的審批?面對《中國新聞周刊》記者的追問，該公司市場部負責(zé)人沒有正面回答，只說，“這不是我們的問題，而且目前也沒有任何一家公司通過了審批。”她還表示，公司正在向這一目標努力，但這需要時間。

新技術(shù)還沒有“準生證”，企業(yè)卻已經(jīng)把產(chǎn)品“生”了下來并推向市場，是中國生物醫(yī)療行業(yè)的通病。干細胞治療就是先例：眼下，全國各地的醫(yī)療機構(gòu)都在開展名目繁多的“干細胞治療”：干細胞美容、抗衰老，干細胞移植治療糖尿病、肝病、腦萎縮……但實際上，這些統(tǒng)統(tǒng)沒有得到衛(wèi)生部的批準。在這一領(lǐng)域，除了造血干細胞可以用來治療血液病以外，其他任何干細胞治療技術(shù)，都尚處在前期臨床試驗階段。

在臨床試驗環(huán)節(jié)，貝瑞和康曾與湖南湘雅醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院做過兩期臨床試驗，兩次的樣本量分別為500例和2200例，且皆為隨機樣本。對此，盧煜明解釋說，對普通人群而言，唐氏綜合征的發(fā)病率在1／700。這一類的臨床試驗一般需要做10～100個陽性病例。也就是說，如果在普通孕婦中隨機抽取樣本，樣本量最少要達到7000個。而Sequenom公司的臨床試驗，則是直接選取了1700個高危產(chǎn)婦。

為盡快進入市場而不按規(guī)矩辦事，Sequenom也曾經(jīng)因此栽了跟頭。2009年，該公司爆出丑聞，在無創(chuàng)產(chǎn)前檢查技術(shù)的臨床試驗中數(shù)據(jù)造假。此事導(dǎo)致該公司的多位高層主管引咎離職，公司股價也一下子跌到原來的1／8。

韓健表示，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)本身的科學(xué)基礎(chǔ)是沒有問題的，“但是再科學(xué)的東西進入市場都要小心。一兩篇論文可以說明科學(xué)性，但不能代表進入市場的安全性。”

“國內(nèi)的生物技術(shù)企業(yè)生存很不容易，處于夾縫中間：一方面要受上游技術(shù)公司在知識產(chǎn)權(quán)方面的限制，另一方面，市場的競爭激烈，所以就只能像富士康那樣靠提供體力服務(wù)來賺錢?！表n健說，隨著基因科學(xué)大發(fā)展，新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，生物醫(yī)學(xué)正在經(jīng)歷一場革命性轉(zhuǎn)變。中國要想占據(jù)先機，避免成為生物技術(shù)的“山寨之國”，就必須遵守國際游戲規(guī)則，并盡快健全自身的審批監(jiān)管體制。