卵巢反應(yīng)性預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展

郭悅，楊菁，方健葉

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060）

控制性超排卵過程中，不同患者對(duì)外源性促性腺激素（Gn）的反應(yīng)性存在個(gè)體差異，這可能與卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢組織、細(xì)胞的促性腺激素受體含量和卵巢局部的旁分泌和自分泌活動(dòng)程度有關(guān)。卵巢反應(yīng)性主要分為三類：高反應(yīng)、正常反應(yīng)和低反應(yīng)。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性是制定個(gè)體化治療的關(guān)鍵。目前常用預(yù)測(cè)指標(biāo)包括年齡、竇卵泡數(shù)（AFC）、抗苗勒管激素（AMH）、基礎(chǔ)抑制素B（bINHB）、基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）等。面對(duì)同一名患者，臨床上經(jīng)常會(huì)遇到上述指標(biāo)預(yù)測(cè)的結(jié)果不一致的情況。現(xiàn)就卵巢反應(yīng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床上常用的各指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行總結(jié)。

一、卵巢反應(yīng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對(duì)于卵巢反應(yīng)不良與高反應(yīng)尚無統(tǒng)一廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各文獻(xiàn)采用的標(biāo)準(zhǔn)不一致。

卵巢低反應(yīng)是指對(duì)促排卵方案完全無應(yīng)答或者應(yīng)答程度低，是卵巢老化的征兆。文獻(xiàn)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：優(yōu)勢(shì)卵泡或獲卵數(shù)≤3～＜5個(gè)）；雌二醇（E2）峰值＜25百分位或≤367pmol／L 至 ＜1，835pmol／L；前一個(gè)促排卵周期取消；Gn用量增加（≥44支）；促排卵時(shí)間延遲（Gn使用≥15d）［1］。2011年在歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）年會(huì)上制定的博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)［2，3］，提出以下3點(diǎn)中至少符合2點(diǎn)可定義為低反應(yīng)：（1）年齡≥40歲或存在其他卵巢低反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；（2）有卵巢低反應(yīng)歷史（常規(guī)刺激方案獲卵數(shù)≤3個(gè)）；（3）卵巢儲(chǔ)備檢測(cè)提示異常（如竇卵泡數(shù)＜5～7個(gè)或者AMH＜0.5～1.1ng／ml）。此標(biāo)準(zhǔn)的適用性仍需更多大樣本臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

卵巢高反應(yīng)是指卵巢對(duì)Gn的刺激異常敏感，超出了促排卵所期望的合理水平與可調(diào)控的范圍，影響患者的健康。文獻(xiàn)采用過的標(biāo)準(zhǔn)包括：總卵泡數(shù)≥14個(gè)或單側(cè)卵巢卵泡數(shù)＞10個(gè)或獲卵數(shù)＞15個(gè)；HCG日E2＞3，000pg／ml（11，010pmol／L）或 E2峰值＞75～90百分位［4］；有卵巢過度刺激綜合征（OHSS）史或因OHSS風(fēng)險(xiǎn)致流產(chǎn)史；多囊卵巢綜合征（PCOS）患者。

二、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)的各指標(biāo)概述

1.年齡：竇卵泡數(shù)量和卵母細(xì)胞質(zhì)量隨年齡增長(zhǎng)而下降。有薈萃分析顯示，對(duì)于大的年齡跨度段，年齡可以影響FSH與AFC，但不直接影響AMH。AFC與AMH可以顯著提高年齡的診斷效能，但反之，添加年齡用以輔助AFC、AMH預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)，診斷效能沒有提升［5］。此外，初潮年齡早（＜13歲）也與卵巢儲(chǔ)備減退有關(guān)［6］，但尚缺少文獻(xiàn)報(bào)道其與體外受精（IVF）治療中卵巢反應(yīng)間的聯(lián)系。同一年齡對(duì)應(yīng)的生育潛能可因盆腔手術(shù)、腫瘤放化療、內(nèi)分泌疾病等原因造成自身年齡與卵巢生理年齡不同步，存在極大的個(gè)體差異性。

2.FSH：基礎(chǔ)FSH是臨床應(yīng)用最廣泛的卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)。升高的FSH預(yù)示著絕經(jīng)期的到來［7］。大量文獻(xiàn)報(bào)道了高FSH對(duì)卵巢低反應(yīng)的指示作用，總結(jié)發(fā)現(xiàn)特異性高（80%～100%），敏感性低（10%～30%），若檢測(cè)樣本是卵巢反應(yīng)較好的人群，假陽性也高。與此同時(shí)，F(xiàn)SH對(duì)高獲卵數(shù)、OHSS的預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)較低。此外，不同月經(jīng)周期間、同一月經(jīng)周期內(nèi)FSH水平的波動(dòng)性也導(dǎo)致單次測(cè)量值的預(yù)測(cè)能力有限。由于測(cè)量手段、參比試劑不同，F(xiàn)SH絕對(duì)值在不同中心間存在差異，導(dǎo)致界值不能被直接使用。

3.AFC與卵巢體積：超聲測(cè)量的AFC和卵巢體積均是判斷卵巢反應(yīng)性的重要指標(biāo)。AFC少（標(biāo)準(zhǔn)為總AFC 3～10個(gè)）被認(rèn)為和卵巢低反應(yīng)、妊娠失敗有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)以全體IVF患者為樣本評(píng)估卵巢低反應(yīng)（標(biāo)準(zhǔn)：周期取消、卵泡數(shù)或獲卵數(shù)＜3～4個(gè)）和AFC少（總卵泡數(shù)≤3～4個(gè)）的相關(guān)性時(shí)，特異度高達(dá)73%～100%［8］。但AFC的測(cè)量缺乏標(biāo)準(zhǔn)化依據(jù)。不同醫(yī)師對(duì)于最佳畫面的選擇、測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)（二維超聲下卵泡直徑2～5mm、2～10mm或3～8mm）、計(jì)數(shù)和操作方法存在不同，使得即使在同一臺(tái)機(jī)器上操作，結(jié)果也會(huì)有所差異。在這個(gè)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化問題上許多人嘗試過改進(jìn)［9］，可是和頸項(xiàng)透明帶測(cè)量等已成熟的方法相比，改進(jìn)程度依然有限，而運(yùn)用三維超聲進(jìn)行自動(dòng)卵泡跟蹤技術(shù)卻有了長(zhǎng)足發(fā)展［10］，它可以減少因操作者和患者的不同帶來的個(gè)體性差異［11］，可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)采集圖像、自動(dòng)圖像回顧、質(zhì)量集中控制等。此技術(shù)前景廣闊，但尚未廣泛普及。

隨年齡增長(zhǎng)，卵巢體積逐漸下降，這被認(rèn)為和卵巢老化有關(guān)。卵巢體積的計(jì)算方法是對(duì)同一卵巢截取三個(gè)平面，用橢球形體積公式來計(jì)算：體積＝D1×D2×D3×0.52。有文獻(xiàn)報(bào)道過在同一月經(jīng)周期內(nèi)卵巢體積存在差異［12］，但這些觀察并不連續(xù)。另外，即使不考慮B超醫(yī)師的個(gè)體差異，卵巢體積測(cè)量尚需要特殊的設(shè)備支持。其預(yù)測(cè)價(jià)值的研究會(huì)將病理性卵巢排除在外，這包括了PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢囊腫，由此導(dǎo)致代表性不佳?？傮w而言，卵巢體積與卵泡數(shù)、獲卵數(shù)存在一定相關(guān)性，但對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)能力較差。

4.AMH：AMH由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌［13］。2002年，Seifer等［14］在一項(xiàng)小樣本研究中首次提出了用AMH預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)。2006年，F(xiàn)leming等［15］深入挖掘了AMH和卵泡募集數(shù)量間的關(guān)系。AMH的第一次大規(guī)模應(yīng)用是在2007年，顯示它能作為一項(xiàng)可靠的標(biāo)志物用來體現(xiàn)卵巢在促排卵過程中的反應(yīng)性：＜1.1pmol／L提示無反應(yīng)（未能注射HCG）；1～5pmol／L提示低反應(yīng)（卵泡數(shù)或獲卵數(shù)≤2個(gè)）；5～15pmol／L提示反應(yīng)正常（獲卵數(shù)3～20個(gè)，中位數(shù)為7個(gè)）；＞15pmol／L提示高反應(yīng)（獲卵數(shù)＞20個(gè)）［16］。近年來的薈萃分析也證實(shí)AMH能同時(shí)預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)［17］和高反應(yīng)性［18］。當(dāng)以總體IVF 人群為樣本，采用 0.2～0.7mg／ml（ELISA檢測(cè)）作為低水平AMH的判斷點(diǎn)來預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)不良（標(biāo)準(zhǔn)：卵泡數(shù)＜3個(gè)或獲卵數(shù)2～4個(gè)），敏感度為40%～97%，特異度為78%～92%；以卵巢反應(yīng)不良高風(fēng)險(xiǎn)人群作為樣本評(píng)估也能夠獲得較好的結(jié)果；但對(duì)卵巢功能整體較好的人群預(yù)測(cè)效能相對(duì)較差。

總體而言，AMH和AFC具有相同的檢驗(yàn)效能［17，18］。后者也反映了始基卵泡數(shù)目［19］和卵泡的募集率［19－22］，其相似性導(dǎo)致AMH 與AFC的檢驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)烈相關(guān)［23］。和AFC不同的是，血清中AMH水平除反映竇卵泡數(shù)目以外，還涵蓋了顆粒細(xì)胞所有其他信息，包括卵泡大小、顆粒細(xì)胞成熟度、卵泡內(nèi)環(huán)境甚至個(gè)體的基因信息如單核苷酸多態(tài)性。而AFC在月經(jīng)周期間、周期內(nèi)和不同患者間的變異程度較 AMH 大［18，23］。

AMH對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值近年來被給予了高度關(guān)注與肯定［24］。但由于檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定［25，26］、檢驗(yàn)方法和檢測(cè)試劑的多樣化、缺乏國(guó)際質(zhì)量控制體系標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致AMH的高低界定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。特別需要關(guān)注的是，AMH成分不穩(wěn)定，標(biāo)本采集后需要立即離心，否則放置于室溫會(huì)出現(xiàn)40%水平的波動(dòng)，這使文獻(xiàn)中報(bào)道的結(jié)果受到懷疑［27］。此外，AMH對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)效能還受到了促排方案的影響。在拮抗劑方案中其預(yù)測(cè)獲卵數(shù)的能力不及在長(zhǎng)方案中［28］，原因是前者以減少OHSS風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)，未能盡可能獲取更多的卵母細(xì)胞［29，30］。而對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量［31］以及妊娠率、活產(chǎn)率［32］等妊娠結(jié)局［33］方面的預(yù)測(cè)，AMH同樣不適合。因此，有薈萃分析提出，結(jié)合年齡、AFC與AMH三者判斷卵巢反應(yīng)更有優(yōu)勢(shì)［34］，ROC曲線下面積（AUC）可達(dá)0.81～0.85。可信度方面，目前關(guān)于AMH研究的縱向數(shù)據(jù)和前瞻性研究數(shù)量仍然較少，不適宜將其預(yù)測(cè)價(jià)值延伸至IVF以外，如生育力保存等領(lǐng)域。

5.INHB：同AMH一樣，INHB也是小卵泡產(chǎn)生的糖蛋白激素。AMH主要由竇前卵泡和小卵泡分泌的，而INHB主要由前者所分泌。隨著年齡的增長(zhǎng)，卵泡數(shù)量逐漸下降，AMH與INHB水平也隨之下降。INHB的負(fù)反饋?zhàn)饔檬裹S體晚期、早卵泡期垂體分泌FSH提早且增多，新一批卵泡發(fā)育提前，E2水平升高，整個(gè)卵泡期及月經(jīng)周期長(zhǎng)度縮短。

受促性腺激素釋放激素（GnRH）和FSH藥物影響，INHB在不同的月經(jīng)周期間存在波動(dòng)。用其評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，結(jié)果并不可靠［27］。不同研究對(duì)低水平INHB的界定差異大（40～141pg／ml）。以全體IVF人群為樣本，INHB（界定值40～45pg／ml）對(duì)卵巢低反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能敏感度為40%～80%，特異度為64%～90%［8］。當(dāng)用于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，INHB的檢驗(yàn)效能也不高。總體而言，不推薦使用INHB預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性。

6.E2：月經(jīng)第2～4天的E2水平在不同周期間存在波動(dòng)，一次E2測(cè)量值高并不能得出卵巢儲(chǔ)備下降的結(jié)論，只能用于作為判斷FSH是否“正常”的輔助指標(biāo)。卵巢功能減退，E2提早升高，負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w導(dǎo)致本升高的FSH降至“正常水平”，使FSH不能提示實(shí)際卵巢功能。早卵泡期FSH水平在正常范圍內(nèi)，E2水平升高（＞220.2～293.6pmol／L），可能預(yù)示卵巢反應(yīng)不良、周期取消率升高、妊娠率降低［35］。

7.克羅米芬興奮試驗(yàn)（CCCT）：CCCT是于月經(jīng)第3天測(cè)量FSH，第5～9天連續(xù)每日口服100mg劑量的克羅米芬，第10天再次測(cè)定FSH，升高則提示陽性，意味卵巢儲(chǔ)備功能下降。然而很多研究發(fā)現(xiàn)，不同月經(jīng)周期之間該試驗(yàn)結(jié)果存在差異，可靠性受到質(zhì)疑。Hendriks等［36］系統(tǒng)性回顧了用CCCT預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)不良的效能，敏感性達(dá)35%～93%，特異性為47%～98%；預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的敏感度為13%～66%，特異度為67%～100%。與基礎(chǔ)FSH、AFC的檢驗(yàn)效能相比，CCCT并不能明顯提高預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)與妊娠結(jié)局的準(zhǔn)確度。

8.卵巢反應(yīng)性的聯(lián)合預(yù)測(cè)：整體而言，AMH與AFC預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較其他指標(biāo)更高?？紤]到單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力仍然有限，有人提出聯(lián)合運(yùn)用上述指標(biāo)來預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)，包括高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)和多因素回歸模型。然而這些方法得到的公式過于復(fù)雜，大規(guī)模應(yīng)用于臨床比較困難，而且對(duì)于各指標(biāo)未能提供清晰的界定范圍。Jayaprakasan等［37］聯(lián)合使用AMH、INHB、AFC和卵巢體積進(jìn)行前瞻性分析，得到結(jié)論：只有AFC與AMH能夠預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)，聯(lián)合預(yù)測(cè)并不能提高對(duì)于卵巢反應(yīng)的診斷效能，也不能用于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。何于夏等［38］對(duì)比了單一指標(biāo)與多指標(biāo)的檢測(cè)效能，發(fā)現(xiàn)對(duì)于卵巢低反應(yīng)，使用AMH、FSH與AFC聯(lián)合預(yù)測(cè)可以提高檢測(cè)效能，從0.840提升至0.861，但不能提高對(duì)于卵巢高反應(yīng)的預(yù)測(cè)效能。介于多因素模型的提升效果有限、公式復(fù)雜等原因，使其臨床應(yīng)用意義極其有限，而高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)則需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

三、問題與展望

綜上所述，年齡、FSH、AFC和卵巢體積、AMH、INHB、基礎(chǔ)E2、克羅米芬興奮試驗(yàn)、聯(lián)合預(yù)測(cè)均對(duì)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能以判斷促排卵過程卵巢反應(yīng)性有一定作用，但均有限。AMH、AFC、卵巢體積、INHB與卵巢反應(yīng)性呈正相關(guān)，年齡、FSH、基礎(chǔ)E2呈負(fù)相關(guān)。和其他指標(biāo)相比，AMH對(duì)于卵巢反應(yīng)的預(yù)測(cè)最為可靠。未來研究需要建立基于卵巢反應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)的個(gè)體化治療方案，提高卵巢反應(yīng)不良患者的妊娠率，降低高反應(yīng)患者OHSS的發(fā)生率，提高活產(chǎn)率。擴(kuò)展至IVF以外領(lǐng)域，卵巢反應(yīng)的預(yù)測(cè)可以幫助因社會(huì)、經(jīng)濟(jì)緣故暫時(shí)沒有計(jì)劃妊娠的婦女設(shè)計(jì)未來的生育方案，推動(dòng)非醫(yī)療需求的生育力保存如卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)的發(fā)展，從而提升女性的生育自主權(quán)，有利于社會(huì)的良性發(fā)展。

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