核苷(酸)類藥物聯(lián)合激素治療慢性HBV感染合并腎病綜合征的療效觀察

方佩佩 金玲湘 林巍 周光耀

[摘要] 目的 探討核苷（酸）類抗病毒藥物聯(lián)合激素治療慢性HBV感染合并腎病綜合征（NS）的臨床療效。 方法 18例慢性HBV感染合并NS患者隨機(jī)分為三組：慢性活動(dòng)性乙肝組（A組）、慢性HBV攜帶者組（B組）和非活動(dòng)性HBV攜帶者組（C組），均予激素治療，前兩組聯(lián)用抗病毒藥物，而C組未聯(lián)用，觀察24 h尿蛋白定量、肝功能及HBV DNA水平。 結(jié)果 所有患者尿蛋白均有所下降，前兩組的HBV DNA載量有所下降，而C組則有部分出現(xiàn)HBV的再激活并伴不同程度的肝損。 結(jié)論 慢性HBV感染合并NS在接受激素治療時(shí)，應(yīng)及時(shí)予以規(guī)范的抗病毒治療，可有效避免激素引起的乙肝病毒再激活。

[關(guān)鍵詞] 核苷（酸）類藥物；激素；乙肝；原發(fā)性腎病綜合征

[中圖分類號(hào)] R692.3；R512.62[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）16-0071-02

Clinical efficacy of nucleoside (acid) drugs combined with glucocorticoid in treatment of chronic HBV infection complicated with nephrotic syndrome

FANG Peipei JIN Lingxiang LIN Wei ZHOU Guangyao

Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of nucleoside (acid) drugs combined with glucocorticoid in treatment of chronic hepatitis B virus infection complicated with nephrotic syndrome. Methods Eighteen patients with HBV infection complicated with nephrotic syndrome were treated by glucocorticoid, parts of them were also treated by nucleoside (acid) drugs. The 24-hour urinary protein, liver function and HBV DNA level were observed. Results After the treatment of glucocorticoid, all the urinary protein were decreased. The HBV DNA levels of the groups together with the treatment of nucleoside (acid) drugs were reduced while the HBV DNA of the third group was broken through and with varying degrees of liver damage. Conclusion Antiviral therapy should be adopted when chronic HBV infection complicated with nephrotic syndrome receiving hormone therapy, which can effectively avoid the HBV reactivation caused by hormone.

[Key words] Nucleoside (acid) drugs; Glucocorticoid; Hepatitis B; Primary nephrotic syndrome

慢性HBV感染合并腎臟疾病患者主要包括兩種情況：①HBV相關(guān)腎損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-AG）；②合并其他腎病，包括腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）、慢性腎小球腎炎等。其中腎病綜合征患者常需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，目的在于消除或減少尿蛋白，防止或延緩腎功能惡化?；颊呷缤瑫r(shí)合并乙肝病毒感染則因?yàn)椴《緩?fù)制的問(wèn)題而使治療變得相當(dāng)棘手。本研究旨在觀察核苷（酸）類抗病毒藥物聯(lián)合激素治療慢性HBV感染合并原發(fā)性腎病綜合征患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年8月～2011年6月在溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科及感染內(nèi)科住院治療的慢性HBV感染合并原發(fā)性腎病綜合征的患者共18例，其中男11例，女7例，年齡16～60歲，平均38.5歲。所有病例臨床均符合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血漿白蛋白≤30 g/L，血脂升高，伴或不伴浮腫，均有糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用指征。18例患者血清HBsAg、HBcAb均陽(yáng)性，其中5例患者HBV-DNA＜5×102copies/mL，其余13例HBV DNA水平（5×102～7.5×108）copies/mL；11例患者肝功能水平正常，其余7例有不同程度的肝功能異常，ALT水平（35～365）IU/L。18例患者均在我院或外院腎內(nèi)科住院治療過(guò)，行腎活檢病理檢查，包括光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，腎組織中均未找到HBV抗原后排除乙肝病毒相關(guān)性腎炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嗜肝或非嗜肝病毒感染引起的病毒性肝炎；②合并酒精性肝病、藥物性肝損、中毒性肝病、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病等；③聯(lián)用糖皮質(zhì)激素外的其他免疫抑制劑。

1.2 方法

1.2.1 分組方法18例患者均應(yīng)用激素減少尿蛋白，按照患者是否加用抗病毒治療分為三組：A組7例為慢性活動(dòng)性乙型肝炎，在激素治療前1～2周開始接受口服核苷（酸）類抗病毒藥物；B組6例為慢性HBV攜帶者，在激素治療同時(shí)加用核苷（酸）類抗病毒藥物；C組5例為非活動(dòng)性HBV攜帶者，未加用口服核苷（酸）類抗病毒治療。所有患者在病程中出現(xiàn)肝損時(shí)則同時(shí)加用普通護(hù)肝治療。

1.2.2 治療方法考慮到阿德福韋酯對(duì)腎功能有影響，故根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況，酌情選用拉米夫定及恩替卡韋兩種口服核苷（酸）類藥物。激素（包括強(qiáng)的松片及甲基強(qiáng)的松龍片）均在腎內(nèi)科醫(yī)師指導(dǎo)下增減。

1.2.3 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)治療前及治療后4周、12周、24周時(shí)的24 h尿蛋白定量、肝功能、HBV-DNA定量情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析；所有數(shù)據(jù)以（x±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，用Levene法檢驗(yàn)方差齊性，方差齊時(shí)多組間均數(shù)比較采用LSD檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Tamhanes檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝臟方面的情況

A組患者在加用口服核苷（酸）類藥物及護(hù)肝治療后，肝功能水平逐漸復(fù)常，HBV DNA載量明顯下降。B組患者在治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯的肝功能損害，HBV DNA載量也有明顯下降。C組5例患者中有3例出現(xiàn)HBV再激活，出現(xiàn)不同程度的肝損，其中1例表現(xiàn)為肝功能衰竭，經(jīng)積極護(hù)肝、退黃及輸注新鮮血漿及白蛋白后好轉(zhuǎn)。見表1、表2。

表1 各組患者治療前后ALT變化（x±s，IU/L）

注：*與治療前比較，F(xiàn)a=4.28，F(xiàn)b=4.13，F(xiàn)c=4.33，*P ＜ 0.05；△與治療前比較，F(xiàn)a=4.56，F(xiàn)b=4.32，F(xiàn)c=4.41，△P ＜ 0.05；○與治療前比較，F(xiàn)a=4.38，F(xiàn)b=4.44，F(xiàn)c=4.65，○P ＜ 0.05

表2 各組患者治療前后HBV DNA（拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值）變化（x±s）

注：*與治療前比較，F(xiàn)a=5.16，F(xiàn)b=5.23，F(xiàn)c=5.21，*P ＜ 0.05；△與治療前比較，F(xiàn)a=5.66，F(xiàn)b=5.28，F(xiàn)c=5.30，△P ＜ 0.05；○與治療前比較，F(xiàn)a=5.42，F(xiàn)b=5.58，F(xiàn)c=5.34，○P ＜ 0.05

2.2 腎臟方面的情況

15例患者應(yīng)用足量激素后短期內(nèi)達(dá)到完全緩解（多次測(cè)定尿蛋白陰性，血漿白蛋白正常或接近正常），2例在激素減量6個(gè)月后也達(dá)到完全緩解，只有1例達(dá)到部分緩解（24 h尿蛋白減少50%以上，血漿白蛋白上升50%以上）。見表3。

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者及HBV攜帶者在接受各種形式的免疫抑制治療時(shí)，可以引起病毒再激活，導(dǎo)致肝損害。目前對(duì)HBV再激活可定義為慢性HBV感染或過(guò)去感染HBV者在免疫抑制治療期間或之后，體內(nèi)HBV病毒復(fù)制從低水平增加到高水平，血清HBV DNA水平比基線水平升高10倍或以上，或者HBV DNA絕對(duì)值超過(guò)109copies/mL或者血清HBV DNA從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，即為再激活[1]。再激活常伴有疾病活動(dòng)或肝炎復(fù)燃，可導(dǎo)致臨床明顯的急性肝炎，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭和死亡。

有資料顯示，在原發(fā)性腎病綜合征患者中，血清HBV感染標(biāo)志物陽(yáng)性率近40%[2]。腎病綜合征患者常需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，目的在于消除或減少尿蛋白，防止或延緩腎功能惡化。糖皮質(zhì)激素為免疫抑制劑，可以通過(guò)全面抑制免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)而有利于HBV DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；糖皮質(zhì)激素還可與HBV基因組中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合，激活HBV基因表達(dá)，使HBV復(fù)制再度活躍，引起HBV的再激活[3，4]。

Cheng AL等[5]對(duì)50例侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者進(jìn)行前瞻性研究，無(wú)類固醇和含類固醇兩個(gè)治療組的HBV再激活率分別為38%和73%，前者明顯低于后者，這說(shuō)明皮質(zhì)類固醇類藥物可以明顯增加HBV再激活的危險(xiǎn)性。

根據(jù)2010年《慢性乙型肝炎防治指南》，抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽(yáng)性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒[6]。

本研究觀察了18例原發(fā)性腎病綜合征合并慢性HBV感染的患者，15例患者應(yīng)用足量激素后短期內(nèi)達(dá)到完全緩解，2例在激素減量6個(gè)月后也達(dá)到完全緩解，只有1例達(dá)到部分緩解。慢性活動(dòng)性乙肝及慢性HBV攜帶者組患者在激素治療前或同時(shí)加用口服核苷（酸）類抗病毒藥物，HBV DNA載量下降，前者肝功能逐漸復(fù)常，后者未出現(xiàn)明顯的肝損；而非活動(dòng)性HBV攜帶者組在激素治療過(guò)程中因各種原因未加用抗病毒治療，在激素治療后，HBV DNA再激活，肝功能也有不同程度的受損。

綜上所述，在慢性HBV感染合并腎病綜合征的患者中，即使HBV DNA載量低于檢測(cè)值下限，在接受足量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，也需及時(shí)加用口服核苷（酸）類抗病毒藥物，治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)肝功能及HBV DNA水平，同時(shí)，激素治療的時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李新慧，吳超. 乙肝病毒再激活的危險(xiǎn)因素和防治方案[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（1）：133-136.

[2]湯穎，鐘一紅，丁小強(qiáng). 腎小球腎炎合并乙肝病毒感染的治療[J]. 復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，34（6）：931-934.

[3]Shiota G，Harada K，Oyama K，et al. Severe exacerbation of hepatitis after short-term corticosteroid therapy in a patients with “l(fā)atent” chronic hepatitis B[J]. Liver，2000，20（5）：415-420.

[4]Liaw YF. Hepatitis viruses under immunosuppressive agents[J]. J Gastroenterol Hepatol，1998，13（1）：14-20.

[5]Cheng AL，Hsiung CA，Su IJ，et al. Steroid-free chemotherapy decreases risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in HBV-carriers with lymphoma[J]. Hepatology，2003，37（6）：1320-1328.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2011，5（1）：50-60.

（收稿日期：2011-10-09）