不同方式新輔助化療在宮頸鱗癌中的療效觀察

方偉達 韓懿 何科 牛剛

[摘要] 目的 探討不同方案的新輔助化療對局部晚期或巨塊形Ⅰb~Ⅲa期宮頸癌的治療的療效。方法 回顧性研究2002～2006年我院185例Ⅰb~Ⅲa宮頸鱗狀上皮癌患者，按新輔助化療方式分為三組，組1：動脈灌注卡鉑，組2：動脈灌注卡鉑+紫杉醇，組3：靜脈滴注卡鉑+紫杉醇；隨后行根治性手術，術后隨訪5年。比較各組間療效、淋巴結轉移率及生存時間。 結果 化療療效情況：組1與組2之間差異無統(tǒng)計學意義，而兩組與組3之間差異有統(tǒng)計學意義；組1、2較組3新輔助化療術后宮旁累及淋巴結轉移相比，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）； 三組復發(fā)率分別是1.78%、0、4.47%，三組間差別無統(tǒng)計學意義。 結論 3種新輔助化療對于局部晚期宮頸癌能有效縮小腫瘤體積、提高手術切除率、降低復發(fā)轉移；卡鉑單藥動脈灌注化療方案是對宮頸鱗癌新輔助化療有效的方案。

[關鍵詞] 子宮頸鱗癌；新輔助化療；卡鉑；紫杉醇

[中圖分類號] R737.33[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）16-0026-03

Comparison of therapeutic effects between different types of neoadjuvant chemotherapy on squamous cell carcinoma of cervix

FANG Weida1 HAN Yi1 HE Ke2 NIU Gang2

1.Department of Oncology, Kaiping Central Hospital in Guangdong Province, Kaiping 529300, China; 2.Department of Gynaecology, the First Affiliated Hospital Sun Yatsen University, Guangzhou 510080, China.

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effect between different types of neoadjuvant chemotherapy on bulky or locally advanced cervical cancer. Methods A retrospective study was carried out on 185 patients with stage Ⅰb~Ⅲa cervical squamous cell carcinoma admitted to our hospital from 2002 to 2006. The patients were divided into 3 groups according to the types of neoaduvant chemotherapy. group 1: carboplatin intra-arterial infusion；group 2: carboplatin+ paclitaxel intra-arterial infusion; group3: carboplatin+paclitaxel intra-venous infusion. All patients received operation after chemotherapy and were followed up for 5 years. There were no significant difference between the 3 groups in age, FIGO stage or pathology (P ＞ 0.05). Results Staitsical index includes multiple prognosis factors such as parametrial involvement, lymphatic metastasis, surgical margin, side effect, recession rate and survival rate. There were significant difference in parametrial involvement (P ＜ 0.05), lymphatic metastasis (P ＜ 0.05) and tumor size ＜0.002). There were no significant difference in side effect, surgical margin. The recurrence rate in 3 groups were 1.78%, 0, 4.47% respectively. Conclusion Three program of neoadjuvant chemotherapy were safe and effective for locally advanced cervical cancer, reduced the relapse and metastasis. Single agent of carboplatin intra-arterial infusion is effective on squamous cell carcinoma of cervix.

[Key words] Squamous cell carcinoma of cervix; Neoaduvant chemotherapy; CBP; PTX

宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的第二位最常見的惡性腫瘤，在我國婦科惡性腫瘤發(fā)病率中居第一位[1]。目前國內發(fā)病率約9.98/10萬，死亡率為3.89/10萬[2]，宮頸癌治療方式早、中期仍以外科手術治療和放療為首選，其選擇與臨床分期、分化程度、腫瘤大小等因素有關?；熥鳛榫C合治療的一部分，過去主要應用于中、晚期宮頸癌的姑息性治療，目前經過大量的臨床試驗結果確定了化療在宮頸癌治療中的地位，并且越來越重視新輔助化療的作用。雖然多數(shù)資料顯示，NACT對Ⅰb2期、Ⅱa 期、部分Ⅱb期宮頸癌，尤其是巨塊型（最大徑≥4 cm）患者獲益， 但至今仍然沒有標準的化療方案和給藥方式[3]。本實驗對Ⅰb～Ⅲa 期巨塊型宮頸鱗癌應用3種新輔助化療方式，觀察療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1999 年1 月～2006 年12 月我院診治的 185例腫瘤直徑＞4 cm 的Ⅰb2～Ⅲa 期巨塊型宮頸癌初治患者，年齡30～65 歲， 中位年齡45 歲。治療前均進行體檢及血常規(guī)、血生化、心電圖檢查。所有患者均有可測量病灶大小的結果，且經手術病理證實。采用國際婦產科聯(lián)盟（FIGO）提出的宮頸癌臨床分期標準[4]，按照新輔助化療方式及方案分為三組，組1：動脈灌注卡鉑，組2：動脈灌注卡鉑+紫杉醇，組3：靜脈滴注卡鉑+紫杉醇。見表1。

1.2 治療方法

在紫杉醇治療前6 h 口服地塞米松10 mg，治療前30～60 min口服苯海拉明20 mg， 靜注西咪替丁300 mg 或雷尼替丁50 mg。其中介入組118例（組1：56例，組2：62例），采用Sheldinger 技術從一側股動脈穿刺插管至對側髂內動脈，注射造影劑顯影盆腔血供后，再進入對側子宮動脈，然后灌注化療藥物，最后以明膠海綿栓塞。同法處理另一側。操作完成后加壓包扎，肢體制動24 h?；煼桨福喊?∶1 雙側子宮動脈介入藥物，卡鉑300 mg/m2或卡鉑300 mg/m2+紫杉醇135 mg/m2，d2、3 常規(guī)水化3 d，21 d為一周期，共2個周期。靜脈化療組67例（組3），方案：將紫杉醇用生理鹽水或5%葡萄糖鹽水稀釋, 靜滴監(jiān)護3 h?？ㄣK（波貝）靜滴：每次（AUC2）100 mg/m2，1 次/d，連用5 d為1個療程。21 d為一周期，共2個周期。

患者完成2周期化療后，結合淋巴結轉移、宮旁侵犯等情況，對CR及PR者行廣泛子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術，術中行雙側髂總淋巴結冰凍切片活檢, 陽性者需行腹主動脈旁淋巴清掃術。如果患者年齡＜40歲，術中卵巢冰凍切片陰性則保留單側或雙側卵巢，并移位至同側結腸旁溝第12肋緣下。術后記錄每例患者的術中出血量、手術標本的脈管癌栓、淋巴結轉移、陰道切緣、宮旁浸潤等情況。病理為宮頸低分化鱗癌者術后繼續(xù)予BP方案化療3周期, 對有盆腔淋巴結轉移、宮頸肌層浸潤＞1/2、脈管內有癌栓、宮旁有癌浸潤者則加用放療。

1.3 療效和不良反應評價

所有患者可測量病灶均有化療前的基線測量，完成2周期化療后根據(jù)術后標本測量腫瘤大小。腫瘤體積計算公式：V=長×寬×直徑×0.5233。療效評定采用腫瘤客觀療效判斷標準（WHO）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD）?？傆行蔙R的（CR＋PR）%。毒性反應按照WHO 抗癌藥物不良反應分級標準進行判定[5]。

1.4 隨訪

術后1年每3個月隨訪1 次,隨訪內容包括體檢、血常規(guī)、肝腎功能、盆腔檢查、陰道涂片細胞學、胸部X 線片及腹部B超等檢查。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 11.5 統(tǒng)計學軟件，化療前后腫瘤直徑變化、術中出血量比較用t檢驗，有效率、預后不良因素（包括脈管癌栓、淋巴結轉移、宮旁浸潤、陰道切緣陽性）和化療不良反應的發(fā)生率用Fishers 精確概率法。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前新輔助化療療效

三組的腫瘤療效如表2所示，三組中所有患者均接受子宮廣泛切除加盆腔淋巴結清掃術，手術切除率100%。組1、組2、組3的平均腫瘤縮小率分別為67.22%、68.89%，59.67%，組1與組2之間差異無統(tǒng)計學意義，而兩組與組3之間組間差異有統(tǒng)計學意義。

表2 三組化療療效比較

注：組1的有效率與組2相比，P ＞ 0.05；組1與組3比較，P ＜ 0.05；組2與組3相比， P ＜ 0.05

2.2 淋巴結轉移及浸潤情況

組1與組2宮旁浸潤和脈管癌栓的發(fā)生率明顯低于組3（P ＝ 0.013；P ＝ 0.015），而組3在淋巴結轉移發(fā)生率低于組1和組2，但差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.703；P = 0.081）；三組術后均無陰道切緣陽性病例。見表3。

表3 三組轉移、浸潤情況比較（n）

2.3 生存率的比較

全部病例均進行隨訪, 隨訪時間為60～108個月, 中位隨訪時間83.5個月。至本文統(tǒng)計時均存活, 組1中1例，組3中2例腫瘤復發(fā)行放療治療。組3中有1例復發(fā)接受化療。組2患者中無復發(fā)。3組復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。

2.4 化療毒副反應

主要為骨髓抑制和消化道反應。消化道反應主要是惡心、嘔吐,但程度較輕,三組Ⅲ級不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。骨髓抑制Ⅱ級共39例，應用粒細胞集落刺激因子治療后均恢復正常。組3骨髓抑制Ⅱ級反應發(fā)生率高于組1與組2，見表4。所有病例均無重度化療反應（WHO 分級Ⅳ度）和遠期毒副反應。

表4 三組化療副反應比較（n）

3 討論

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指惡性腫瘤在手術或放療等局部治療開始前, 先給予全身化療, 也稱為先期化療，屬于化療一種方式。在手術前腫瘤血供未受影響的情況下進行化療, 進入瘤體的化療藥物濃度較高, 抑制腫瘤的效果好[11]。其主要意義：① 降低臨床分期，提高手術切除率及減少手術損傷；② 減少手術過程中的腫瘤細胞播散機會；③ 消滅微小轉移，減少不良預后因素，降低復發(fā)風險，提高患者的生存率[6]。

本研究患者術前采取新輔助化療，化療總有效率為93%。全部病例均行廣泛性子宮切除加盆腔淋巴結清掃術，術后標本的病理學發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉移陽性者共54 例, 轉移率29%，組3較組2、組1患者淋巴結轉移率低（P ＜ 0.05），證明全身靜脈化療對巨塊型的Ⅰb期和局部有轉移的中晚期患者可降低臨床分期、降低盆腔淋巴結的轉移率、宮旁受侵率和血管間隙受侵率，從而提高局控率、降低遠處轉移率、提高患者生存期。

新輔助化療術前周期選擇參考于月成等研究[7]，為減少腫瘤化療后耐藥株產生，我們選擇術前先化療2周期，手術選擇在第2 次化療后10～14 d左右進行, 既避開骨髓抑制期, 又避免化療后長時間引起的組織機化給手術帶來困難。

已有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌的化療多為以鉑類為基礎的聯(lián)合化療, 鉑類聯(lián)合紫杉醇、拓撲替康、長春新堿等方案在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果，但是對于最佳化療方案尚無統(tǒng)一意見。有報道紫杉醇單藥治療對于晚期宮頸癌有效率僅為10%[8]；卡鉑、紫杉醇聯(lián)合治療用于進展性和復發(fā)性宮頸癌，有效率達60%[9]；也有研究報道[10]以TP 為新輔助化療方案治療宮頸癌，總有效率高達91%。

本研究中組1與組2均為動脈灌注化療，其中卡鉑的劑量相同，組2中增加紫杉醇，結果顯示兩組在腫瘤術前腫瘤緩解率、術中病理情況、副反應等各項指標差異均無統(tǒng)計學意義，提示術前單藥卡鉑動脈灌注化療不但為患者節(jié)約了費用，而且取得良好效果。本研究中化療毒性反應主要為骨髓抑制和消化道反應,多數(shù)患者可耐受，且患者均無重度化療反應和毒性反應。

本實驗結果顯示, 局部晚期的宮頸癌術前輔助化療是安全、有效、可行的，能提高其可手術率，降低高危因素（淋巴結轉移、脈管浸潤、宮旁浸潤等）的發(fā)生幾率，進而提高局控率、降低遠處轉移率、提高生存率；且單一用卡鉑即可獲得良好效果，對較年輕的患者, 還可提高生存質量。對于介入、靜脈化療兩種給藥方式是否會導致長期生存期的差異，還有待進一步觀察。

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（收稿日期：2012-03-16）