胃癌相關(guān)細胞因子的研究進展

邱磊 付海嘯 宋軍 徐為

[摘要] 細胞因子是免疫細胞產(chǎn)生的一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。在炎癥、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，細胞因子的作用越來越受到關(guān)注，多種細胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等）在腫瘤尤其是胃癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療及預(yù)后等方面發(fā)揮著重要的作用。本文就相關(guān)細胞因子與胃癌的研究來做進一步的綜述。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；細胞因子

[中圖分類號] R735.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2012）32-0025-02

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居消化道惡性腫瘤之首，相關(guān)死亡率位居腫瘤第二位。我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，胃癌死亡率男性為40.8/10萬，女性為18.6/10萬，分別是歐美等發(fā)達國家的4.2～7.9和3.8～8.0倍[1]。研究表明胃癌患者細胞因子的產(chǎn)生及其細胞免疫功能的障礙是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素。現(xiàn)就與胃癌關(guān)系密切的細胞因子的研究進展作一綜述。

1 IL-1

白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）是一種單核細胞產(chǎn)生的多肽，主要由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成并分泌，具有參與免疫反應(yīng)、致熱、介導(dǎo)炎癥等多種功能。IL-1基因家族包括IL-1A、IL-1B和IL-1RN，分別編碼IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）[2，3]。

Elkabets等[4]提出IL-1α不僅是一個重要的炎癥因子，同時具有對機體新生腫瘤免疫監(jiān)視的調(diào)控作用，IL-1β則主要參與機體的炎癥反應(yīng)。許多腫瘤能分泌IL-1α來促進惡性細胞增殖，其又可刺激纖維、上皮等細胞分泌IL-6、IL-8，從而使患者血清中IL-6和IL-8水平升高。Uefuji等[5]發(fā)現(xiàn)在胃癌標本中IL-1α mRNA高表達，且伴隨浸潤深度的增加IL-1α mRNA表達水平亦顯著增高，同時發(fā)現(xiàn)COX-2的表達與IL-1α mRNA表達存在密切關(guān)聯(lián)。IL-1α同時可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子。Ma等[6]發(fā)現(xiàn)，IL-1α可通過上調(diào)胃癌細胞表達血管內(nèi)皮生長因子而促進血管的生成，并發(fā)現(xiàn)血漿IL-1α水平與胃癌細胞的肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

IL-1β是最重要的炎癥細胞因子之一，其抑酸作用明顯，易導(dǎo)致全胃炎發(fā)生，進而導(dǎo)致胃萎縮及胃癌的發(fā)生[7]。IL-1β通過調(diào)節(jié)Fas抗原的表達打破了細胞增殖與凋亡之間存在的平衡，進而促進胃癌的發(fā)生。鄒衛(wèi)華等[8]研究結(jié)果示正常人群和慢性胃炎患者血清IL-1β水平明顯低于胃癌患者。正常人群和慢性胃炎患者血清中IL-1β水平卻未發(fā)現(xiàn)顯著差異，結(jié)果提示IL-1β對胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定促進作用，其可能與腫瘤細胞自分泌有關(guān)，亦可能為腫瘤患者體內(nèi)單核-巨噬細胞和中性粒細胞殺傷作用增強所致。

2 IL-6

IL-6最早于1980年被Weissen-bach發(fā)現(xiàn)，是一種分子量為21 kD的糖蛋白，人IL-6基因定位于第七號染色體上，IL-6具有多種生物學活性，也是機體復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，具有調(diào)節(jié)其他細胞因子的作用。

Yamaoka等[9]研究發(fā)現(xiàn)，早期伴活動性Hp感染的胃癌患者其IL-6水平較無Hp感染的早期胃癌患者明顯升高，但在Hp治療后明顯下降，說明IL-6水平與Hp感染密切相關(guān)；通過胃癌組織與正常胃黏膜組織相比，發(fā)現(xiàn)IL-6水平明顯升高，推斷IL-6與伴有Hp感染的胃癌有關(guān)。胃癌患者體內(nèi)可能存在有促進IL-6產(chǎn)生的因素，IL-6水平在胃癌患者中呈現(xiàn)高表達，而在腫瘤切除后水平則明顯下降。在胃癌發(fā)生發(fā)展的病理過程中，IL-6表達逐步升高，尤其是在早期胃癌、癌變進展期中有較高表達。李冰等[10]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者外周血與癌組織、癌旁組織中的IL-6水平顯著升高，且變化趨勢一致，證實了IL-6可促進腫瘤的生長。李冰等[10]亦提示隨著胃癌惡性程度增加，可分泌和生成更多的IL-6，可能對促進胃癌的擴散和轉(zhuǎn)移具有一定作用。在腫瘤患者預(yù)后的判斷上，研究發(fā)現(xiàn)胃癌、大腸癌的高濃度血清IL-6水平往往預(yù)示著腫瘤已到晚期，患者的生存時間短和腫瘤的治療效果不佳[11，12]。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)IL-6的分泌與多種惡性實體腫瘤的生長密切相關(guān)，主要途徑：IL-6→VEGF→腫瘤血管形成；IL-6→IL-6受體→腫瘤細胞等。通過干擾某一環(huán)節(jié)，都可能對腫瘤形成產(chǎn)生抑制，為胃癌等腫瘤的治療提供了新的方向。

3 IL-8

IL-8是1987年Yoshimura發(fā)現(xiàn)的第一個趨化因子，是一種由Th1細胞分泌的糖蛋白，成熟的IL-8以69、72和77個氨基酸三種形式存在。IL-8主要通過與其受體CXCR1和（或）CXCR2結(jié)合而發(fā)揮生物學作用。

幽門螺桿菌通過激活EPK、MAPK等多條通路促進胃黏膜上皮細胞分泌IL-8，導(dǎo)致IL-8的高表達，其可不斷趨化炎性細胞因子至胃黏膜局部，并促進Hp與胃黏膜的黏附，最終導(dǎo)致慢性炎癥形成，并不斷循環(huán)[13]。慢性炎癥的持續(xù)存在導(dǎo)致了DNA損害，抑制了DNA修復(fù)，并使宿主免疫反應(yīng)失調(diào)、腫瘤抑制基因功能失活，進而刺激了血管新生調(diào)節(jié)細胞間黏附分子等多因素環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致正常體細胞的突變、增殖而發(fā)生癌變[14]。

研究發(fā)現(xiàn)IL-8受體在絕大多數(shù)血管內(nèi)皮細胞及胃癌細胞中表達，提示IL-8與血管再生密切相關(guān)。IL-8及其受體在人胃癌標本中同樣被發(fā)現(xiàn)有過量表達的存在，同時發(fā)現(xiàn)腫瘤血管生成與IL-8 mRNA的表達水平存在密切關(guān)聯(lián)。Kido等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌組織中的IL-8的表達濃度明顯高于癌旁胃黏膜，提示在胃癌患者中IL-8的蛋白表達水平與其腫瘤浸潤深度和淋巴浸潤轉(zhuǎn)移等存在密切關(guān)聯(lián)。Konno等[16]研究結(jié)果示在胃癌患者的腫瘤原發(fā)灶引流區(qū)內(nèi)的靜脈中，IL-8的表達水平與腫瘤的大小、血管的浸潤程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移以及短生存期的時間關(guān)系密切。Song等[17]通過對Low-Third胃癌患者血液中IL-8表達水平以及基因多態(tài)性的研究，示胃癌患者血液中IL-8的表達水平明顯高于正常人群，出現(xiàn)惡液質(zhì)的胃癌患者其IL-8的表達水平則更高；同時研究發(fā)現(xiàn)IL-8基因遺傳型與惡液質(zhì)的發(fā)生存在正相關(guān)。

IL-8與胃癌浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)的可能機制，目前研究較少，尚不是很明確。

4TNF

1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡介苗注射或細菌內(nèi)毒素感染的小鼠血清中含有一種可引起荷瘤動物的腫瘤組織出血壞死的物質(zhì)，并將該物質(zhì)命名為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）。天然的TNF是一種糖蛋白，以兩種形式存在，即TNF-α和TNF-β。TNF-α由巨噬細胞產(chǎn)生，又稱惡質(zhì)素，可引起腫瘤組織出血壞死。而T淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin，lt）被命名為TNF-β，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能。目前關(guān)于TNF-α在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用研究較多，而關(guān)于TNF-β的研究較少。

TNF-α對腫瘤的作用呈雙向性：TNF-α可直接殺傷腫瘤細胞，導(dǎo)致腫瘤壞死、縮小甚至消失；又可作為一種生長因子促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移，這可能與腫瘤細胞表面缺乏與TNF-α相結(jié)合的TNF受體（TNFR）有關(guān)。孫寶峰[18]研究結(jié)果表明在胃癌患者中存在免疫功能紊亂，TNF-α過表達可能與胃癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但其表達升高的具體機制目前尚未完全闡明。張?zhí)毂氲萚19]研究顯示腫瘤的發(fā)生可誘導(dǎo)體內(nèi)淋巴細胞過度釋放TNF-α，其次腫瘤細胞自分泌也可導(dǎo)致患者的TNF-α升高[20]；同時胃癌伴遠處轉(zhuǎn)移者TNF-α顯著提高，提示其在腫瘤轉(zhuǎn)移中參與了一定機制。劉健等[21]研究表明TNF-α水平增高可能與胃癌患者年齡以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，未見胃癌患者TNF-β水平增高。相關(guān)研究已表明Hp在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，通過檢測胃癌患者的胃竇黏膜的TNF-α含量，并進行Hp感染的相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)TNF-α在Hp感染過程中與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

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（收稿日期：2012-08-02）