普通細胞為何能轉化為干細胞?

楊欣

20D6年日本研究人員山中伸彌等人利用逆轉錄病毒載體向成體細胞轉入四個基因(Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc)，重編程小鼠胚胎成纖維細胞和成體尾巴成纖維細胞(它們都是普通的成體細胞)，結果這些重編程的成體細胞呈現(xiàn)出類似小鼠胚胎干細胞的特征。因此，這些細胞被稱為誘導多能干細胞(iPSCs)，它們能夠通過生殖系傳遞，并形成后代的所有組織，這意味著它們存在多能性。2007年、2008年和2010年美國《科學》雜志都以iPSCs倒轉“生命時鐘”為由將其評選為年度十大科學突破。

能量代謝與細胞轉化

但是，普通的體細胞是如何逆轉而成為干細胞的卻一直是一個謎。為此，有人懷疑山中伸彌的研究并不真實。不過，后來，其他一些國家的研究人員采用同樣的方法也獲得了iPSCs，爭議之聲才有所平息。但是，體細胞是如何被誘導來重新編程并成為多能干細胞的，一直讓人捉摸不透。從2010年到2011年，陸續(xù)有一些研究證明，體細胞轉化為誘導多能干細胞要經(jīng)歷生物能量轉換。在這些研究結果基礎上，研究人員預測，未來，尤其是2012年研究人員將通過對干細胞代謝的深入研究來闡明普通細胞是如何轉化為干細胞的，干細胞是如何自我調(diào)節(jié)和人工調(diào)節(jié)的。這類研究能幫助人們弄清體細胞逆轉成為干細胞的奧秘。

體細胞轉化為干細胞的關鍵在于細胞重編程。而細胞重編程涉及多種分子機制，這些分子機制都屬于細胞代謝范疇。美國梅奧醫(yī)學中心的福爾米斯等人在2011年8月3日的《細胞代謝》上發(fā)表文章指出，細胞重編程導致了一種從氧化到糖分解的生物能量轉變狀態(tài)。這意味著，生物能量的轉變是細胞具有多能性的前提。這也可能是體細胞被誘導為多能干細胞(類似干細胞)的基礎。

細胞代謝包括細胞生存的穩(wěn)定性、細胞生長和細胞分化等過程，這些過程必然涉及細胞重編程。在細胞代謝過程中，能量的產(chǎn)生和利用是一個關鍵因素，因為細胞只有具備和利用能量，才能進行細胞代謝。這正如人體必須有能量吸收和轉化才能維持生命的功能一樣。近年來的一些研究表明，體細胞主要是利用線粒體的氧化磷酸化獲得能量，而誘導多能干細胞的產(chǎn)生則依賴于糖酵解。

福爾米斯等人則證明，在細胞重編程階段，體細胞中成熟的富含嵴(線粒體內(nèi)膜向基質(zhì)折褶形成的結構)的形態(tài)向誘導多能干細胞(iPSCs)的很不成熟和缺乏嵴的結構轉變。而葡萄糖利用和乳酸鹽產(chǎn)物在誘導多能干細胞中比在體細胞中多，而且誘導多能干細胞中的氧消耗較少。

蛋白質(zhì)組代謝的分析也表明，相對于其親本成纖維細胞，誘導多能干細胞提升了糖分解酶的水平并且降低了電子傳遞鏈的水平。而且，通過增加介質(zhì)葡萄糖水平來刺激糖酵解也增加了細胞重編程的效率，反之，抑制糖酵解則降低細胞重編程效率。這與其他一些研究的結果相同或相似。

糖酵解是關鍵

所有這些研究結果都指向一個方向，誘導體細胞重編程而成為誘導多能干細胞是與大量的生物能量重組相聯(lián)系的，其本質(zhì)是，促進體細胞線粒體氧化向依賴糖酵解的多能化狀態(tài)轉化。最為重要的是，細胞中糖酵解變化是在細胞的多能化標記獲得之前發(fā)生的。使用四甲基羅丹明乙酯(TMRM)熒光染色法，可以觀察細胞內(nèi)部并測量線粒體，研究人員由此發(fā)現(xiàn)，在細胞重組期間(對細胞轉入Oct4、Sox2、Klf-4和c-Myc基因7天后)，糖酵解的基因表達增多。這個時間是在多能化的基因表達之前。而多能化基因表達是在轉入Oct4、Sox2、Klf-4和c-Myc基因14天之后。

因此，如果一些基因能誘導體細胞通過細胞重新編程而生成誘導多能干細胞，則必須依賴細胞代謝，這一代謝的本質(zhì)是采用糖酵解生成的能量來促成的。換句話說，線粒體潛能和糖酵解基因的表達先于多能化基因的表達。盡管福爾米斯等人的研究和其他類似的研究證明了這一點，但是，關于干細胞代謝的其他很多問題還有待探討。例如，這一代謝的詳細時間周期，如何測定糖酵解蛋白的表達或酶的功能等，都是需要繼續(xù)研究的。這些因素可能聯(lián)合作用才導致了體細胞必須經(jīng)歷線粒體氧化到糖酵解的能量轉化，以便將細胞重編程到多能狀態(tài)，而生物能量的轉化可能只是其中的原因之一。

因此，要弄清體細胞轉化為多能干細胞的重要作用和機理，還有很長的路要走。這也是未來干細胞研究可能在這方面出現(xiàn)重大進展的原因。

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