維生素D與多囊卵巢綜合征相關(guān)性研究進(jìn)展

王紅梅 王芳

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡婦女常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌疾病，同時(shí)也是女性不孕癥的常見(jiàn)原因之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，根據(jù)不同的種族背景及診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病率有所不同，平均約為5%～20%[1-3]。它以排卵功能紊亂、高雄激素血癥、胰島素抵抗及高胰島素血癥為特征，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有不孕、多毛、肥胖及月經(jīng)紊亂等，遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等，嚴(yán)重威脅女性健康和生命質(zhì)量。

維生素D(Vitamin D，VD)是人體必需的一類脂溶性維生素，為甾體衍生物。人體80%～90%的VD由皮膚經(jīng)紫外線照射產(chǎn)生，10%～20%由食物中攝取。目前已知的種類有維生素D2、D3、D4、D5，其中以D2(麥角骨化醇)和D3(膽鈣化醇)最為常見(jiàn)。D2和D3必須經(jīng)肝、腎的2次羥化生成1,25-(OH)2D3后才能發(fā)揮生物學(xué)活性。25-(OH)D3是VD在人體血循環(huán)中的主要形式，因其循環(huán)濃度最高，且半衰期長(zhǎng)，不受鈣攝入的影響，因此可代表體內(nèi)VD的狀況。而1,25-(OH)2D3是VD的活性形式，因其量少，且受甲狀旁腺激素的影響，故不作為測(cè)定VD的指標(biāo)。目前，25-(OH)D測(cè)定被認(rèn)為是衡量VD營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)[4]。測(cè)定25-(OH)D的方法有很多，其中液相色譜與質(zhì)譜串聯(lián)分析(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS)為檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢測(cè)耗費(fèi)大，目前臨床血清25-(OH)D最常用的檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光法，此方法檢測(cè)的成分包括25-(OH)D2和25-(OH)D3，以及25-(OH)D代謝產(chǎn)物，但不包括1,25-(OH)2D3，可代表體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[5]。甲狀旁腺激素水平的顯著增加也可用作檢測(cè)VD缺乏的替代生物標(biāo)志物[6]。

近年來(lái)研究表明，PCOS患者中普遍存在VD的缺乏，其血清25-(OH)D值常介于11～31 μg/L之間，約67%～85%的患者低于20 μg/L[7]。隨著PCOS研究的深入，發(fā)現(xiàn)VD缺乏與PCOS患者內(nèi)分泌和代謝紊亂密切相關(guān)，可影響胰島素代謝、高雄激素血癥、肥胖、月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙等，繼而進(jìn)一步加重PCOS的癥狀[8]。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于維生素D與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

一、VD缺乏與胰島素抵抗

目前關(guān)于PCOS的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識(shí)，但胰島素抵抗(insulin resistance，IR)已成為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一。VD和IR的確切機(jī)制目前尚不清楚，但相關(guān)細(xì)胞和分子機(jī)制已被提出。

近期國(guó)外研究顯示，胰島素基因的轉(zhuǎn)錄被1,25-(OH)2D3激活，且VD應(yīng)答元件存在于人胰島素基因的啟動(dòng)子中，VD可能刺激胰島素受體的表達(dá)，從而改善胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的反應(yīng)性。此外，VD參與體內(nèi)鈣的平衡，這對(duì)于胰島素應(yīng)答組織中的細(xì)胞內(nèi)胰島素介導(dǎo)過(guò)程具有重要作用[9]。研究表明，VD和HOMA-IR、高胰島素血癥呈負(fù)相關(guān)，但確切機(jī)制目前尚不清楚，VD可能通過(guò)以下三個(gè)方面直接或間接作用于25-(OH)D而影響糖代謝：(1)通過(guò)胰島素β細(xì)胞中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的表達(dá)直接釋放胰島素；(2)增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中胰島素的敏感性；(3)抑制促炎因子的釋放來(lái)改善IR[10-11]。

二、VD缺乏與肥胖

肥胖是多種慢性病的重要危險(xiǎn)因素之一，在PCOS患者中常有胰島素抵抗和胰島素血癥，而肥胖的PCOS患者表現(xiàn)尤為突出，這些肥胖的PCOS患者主要為中心性肥胖。一項(xiàng)橫斷面研究表明，25-(OH)D的血清濃度與肥胖指標(biāo)(包括BMI和中心性肥胖)呈負(fù)相關(guān)[12]。還有研究表明，PCOS患者的體質(zhì)指數(shù)與血清25-(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)，肥胖的PCOS患者比非肥胖的PCOS患者的維生素D水平要低27%～56%[13]。在這些伴VD缺乏的PCOS患者中，是肥胖導(dǎo)致VD缺乏還是VD不足導(dǎo)致肥胖至今仍不明確[14-15]，一般認(rèn)為，肥胖引起VD不足，是因?yàn)閂D是脂溶性的，而肥胖者有更多的脂肪組織可貯存維生素D3，減少了維生素D3經(jīng)羥化釋放到血中的量，使肥胖者皮膚合成的維生素D3的生物利用度降低，最終造成血清中25-(OH)D3濃度降低。此外，肥胖患者(尤其是多毛的PCOS患者)常不愿意日光照射，使皮膚中合成VD減少，而這是皮膚合成VD所必需的條件。在肥胖和非肥胖的PCOS個(gè)體間，飲食習(xí)慣及VD代謝情況也存在差異。但反過(guò)來(lái)，VD可以通過(guò)作用于VDR而抑制脂肪形成，這已從分子機(jī)制上得到證明。

三、VD缺乏與生育功能

VD最主要的作用是調(diào)節(jié)骨骼的鈣磷代謝，目前關(guān)于VD非骨骼作用的研究越來(lái)越多[16]。VD的生物作用通過(guò)VDR介導(dǎo)，VDR除分布于骨骼、甲狀旁腺、腸等鈣相關(guān)器官，也分布于子宮內(nèi)膜、胎盤、下丘腦、垂體等生殖器官[6]。相關(guān)證據(jù)表明，幾乎身體中的每個(gè)細(xì)胞都含有VDR，VD對(duì)于無(wú)數(shù)的細(xì)胞功能都是必需的[17]。

研究表明，生殖細(xì)胞中VDR與1α-羥化酶(由CYP27B1編碼)的表達(dá)，可局部合成1,25-(OH)2D3，在胎盤中刺激胎盤催乳素表達(dá)以調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層和子宮內(nèi)膜蛻膜之間的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，有助于通過(guò)抑制宮縮而維持胎盤單位。在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中，骨化三醇能調(diào)節(jié)HOXA10基因的表達(dá)，這對(duì)胚胎的成功植入起重要作用?？姑缋帐瞎芗に?Anti Miillerian Hormone，即AMH)是由卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的糖蛋白，主要產(chǎn)生于中期和晚期的竇卵泡，通過(guò)結(jié)合高度特異性的AMH-II型受體(AMHR-II)和Smad 1/5/8信號(hào)傳導(dǎo)途徑起作用，其水平反映了卵巢卵泡的生長(zhǎng)。骨化三醇通過(guò)抑制AMHR-II的表達(dá)，對(duì)抗顆粒細(xì)胞中AMH的作用，促進(jìn)卵泡的成熟[18]。

VD缺乏在生育年齡女性中非常普遍，其流行的主要原因與肥胖、生活方式的改變、陽(yáng)光照射減少有關(guān)[19]。一項(xiàng)研究表明，伴VD缺乏的PCOS患者通過(guò)補(bǔ)充VD3治療8周后，血清AMH水平降低(P<0.001)，血清AMH的正?；砻髀雅莅l(fā)育得到改善[20]。一項(xiàng)接受氯米芬檸檬酸刺激的91名無(wú)排卵PCOS患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，25-(OH)D <25 nmol/L對(duì)卵泡發(fā)育和妊娠是重要的預(yù)測(cè)參數(shù)[6]。國(guó)外近期的一篇綜述報(bào)道，多項(xiàng)研究表明補(bǔ)充VD不僅可改善PCOS患者的子宮內(nèi)膜厚度，提高體外授精的成功率，還可以改善原發(fā)性痛經(jīng)，月經(jīng)紊亂，閉經(jīng)，子宮平滑肌瘤以及晚期生育年齡婦女的卵巢儲(chǔ)備[21]。

四、VD缺乏與抑郁癥

抑郁癥也是PCOS患者的并發(fā)癥之一，研究報(bào)道，PCOS患者中有21%～40%存在抑郁表現(xiàn)[22]，而PCOS患者中抑郁癥的發(fā)病率為34%～64%[23]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，VD水平降低可能與抑郁癥密切相關(guān)[24]。VD缺乏在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，在精神分裂癥和重度抑郁癥患者中VD水平顯著降低[25]。

血清VD水平降低與PCOS合并抑郁癥的相關(guān)機(jī)制尚不明了，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)[26]：1.VDR在杏仁核中有所分布，而杏仁核主要功能是調(diào)節(jié)行為和情緒，低水平VD可能通過(guò)影響杏仁核參與抑郁癥的發(fā)生；2.低水平VD影響神經(jīng)調(diào)節(jié)及腦組織發(fā)育等生理過(guò)程；3.VD水平降低可能與PCOS患者的肥胖、胰島素抵抗及代謝紊亂高度相關(guān)，此種內(nèi)分泌代謝紊亂可能對(duì)PCOS患者造成心理上影響，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。

五、VD缺乏與炎癥

晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)是由蛋白、脂質(zhì)和核酸等大分子在無(wú)酶條件下，與葡萄糖反應(yīng)生成的一種促炎因子。糖尿病、胰島素抵抗和衰老的過(guò)程中易出現(xiàn)AGEs的積累。研究顯示，PCOS患者血清中的AGEs明顯上升，且積聚在卵巢顆粒細(xì)胞的AGEs可能對(duì)卵巢功能的惡化起重要作用。而卵泡液中可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(soluble receptor for AGEs，sRAGE)增多與卵巢儲(chǔ)備功能提升相關(guān)，可為生育提供良好環(huán)境[27]。

研究發(fā)現(xiàn)，sRAGE能與AGEs結(jié)合，在PCOS患者中，補(bǔ)充VD能增加循環(huán)sRAGE水平，降低PCOS患者AGEs在血管壁的沉積，使機(jī)體得到保護(hù)，而sRAGE含量與BMI呈負(fù)相關(guān)，與血清25-(OH)D水平呈正相關(guān)，對(duì)伴VD缺乏的PCOS患者的代謝異常能起到一定的改善作用[20]。

六、如何補(bǔ)充VD

血清25-(OH)D水平受多種因素的影響，包括季節(jié)、緯度、生活方式、營(yíng)養(yǎng)、遺傳因素和皮膚色素沉著。雖然維生素D被認(rèn)為對(duì)骨骼健康起重要作用，且近年引起了人們對(duì)非骨骼益處的興趣，但補(bǔ)充VD的臨床熱情超過(guò)了其有效性的現(xiàn)有證據(jù)，因此有可能干擾研究人員隨機(jī)試驗(yàn)過(guò)程中病例的選擇。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(United States Preventive Services Working Group，USPSTF)及美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所(institute of medicine，IOM)給出的結(jié)論是：數(shù)據(jù)不足以在常規(guī)臨床實(shí)踐中推薦VD篩查，補(bǔ)充VD是否會(huì)降低非骨骼健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，以及可能需要多少劑量尚不確定[16]。

2011年IOM報(bào)告中，推薦25-(OH)D水平至少要達(dá)到20 ng/ml(50 nmol/L)。70歲以前每日要攝入600 IU的VD，70歲以上每日要攝入800 IU的VD。IOM指出補(bǔ)充攝入量超過(guò)4 000 IU/d且血清25-(OH)D超過(guò)75 nmol/L安全性不確定，高于125 nmol/L可能增加致死率[6]。由食品和營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法得出的結(jié)論是成人維生素D的最高安全攝入水平為10 000 IU/d[28]。中國(guó)指南指出[5,29]，因臨床對(duì)普通個(gè)體VD實(shí)際需求量尚不清楚，為保證個(gè)體VD的充足或潛在益處，建議使個(gè)體的VD達(dá)“適宜”狀態(tài)(血清25-(OH)D可能需50～75 nmol/L)。關(guān)于VD的補(bǔ)充，維生素D2或維生素D3均可選擇，二者在療效及安全性方面上無(wú)顯著差別。對(duì)VD缺乏的高危人群，18～50歲補(bǔ)充VD的推薦劑量為1 500～2 000 IU/d，對(duì)VD缺乏的所有成年人建議用50 000 IU/w或6 000 IU/d的維生素D2或維生素D3使血清25-(OH)D達(dá)30 ng/ml(75 nmol/L)以上，繼而以1 500～2 000 IU/d維持。研究認(rèn)為，由于循環(huán)半衰期是藥物合適的給藥間隔，維生素D和25-(OH)D在體內(nèi)呈現(xiàn)半個(gè)月左右的半衰期，維生素D的日常施用可能是不必要的[30]。如果每日、每周和每月補(bǔ)充VD，累積的VD劑量和給藥量相同，為加強(qiáng)服藥依從性，可予每周服用維生素D3來(lái)確保年輕成年人VD維持狀態(tài)充足[31]。

七、小結(jié)

VD缺乏在PCOS患者中普遍存在，并且與其代謝紊亂關(guān)系密切。越來(lái)越多來(lái)自體內(nèi)、體外研究證據(jù)表明，維生素D對(duì)PCOS患者相關(guān)癥狀的調(diào)節(jié)主要在于：排卵功能障礙，雄激素過(guò)多，胰島素抵抗[18]。也有報(bào)道表明補(bǔ)充VD對(duì)雄激素水平及雄激素過(guò)多癥的臨床特征并沒(méi)有影響，但報(bào)道的干預(yù)性研究有一定的局限性，是否隨機(jī)分組、不同的血清25-(OH)D水平、不同的VD類型、服用VD的劑量及時(shí)間長(zhǎng)短，以及季節(jié)和緯度的變化都有影響[32]。目前關(guān)于PCOS的確切病因及發(fā)病機(jī)制，以及維生素D在PCOS患者代謝紊亂過(guò)程中的作用機(jī)制尚不明確，因此需要更大的樣本、更多的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)維生素D對(duì)PCOS的治療作用。