前列地爾注射液聯(lián)合丹參注射液治療早期糖尿病腎病的臨床觀察

周方敏，來 芳

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化，又稱糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是引起終末期腎病 (end stage renal disease，ESRD)的主要原因之一。其主要病理表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)加寬，最終導(dǎo)致腎小球硬化［1］。近年來糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，DN發(fā)病率也隨之逐年增加。早期防治DN受到人們的普遍重視。前列地爾是一種血管活性藥物，具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，延緩DN進(jìn)展。丹參 (salviamiltiorrhiza)屬活血化瘀類中藥，具有降低血黏度、抗凝、抗血栓、促進(jìn)纖溶、改善微循環(huán)等作用。本研究比較了單用前列地爾注射液及前列地爾注射液聯(lián)合丹參注射液治療早期DN的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2005年4月—2009年6月住院的早期DN患者120例，符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，按 Mogensen的 DN分期標(biāo)準(zhǔn)［3］診斷為 DN Ⅲ期，即微量清蛋白尿期，尿清蛋白排泄率 (urinary albumin excretion rate，UAER)在30～300 mg/24 h，持續(xù)＞3個(gè)月。并除外發(fā)熱、感染、腎動(dòng)脈狹窄、急慢性腎炎及其他引起蛋白尿的因素。

120例患者中，男72例，女48例;年齡40～76歲，平均(59.4±9.2)歲;病程3～22年，平均 (10.2±2.7)年。將入選的120例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配入前列地爾組、丹參注射液+前列地爾聯(lián)合治療組 (聯(lián)合治療組)，各60例。其中前列地爾組中，男35例，女25例;平均年齡 (58.6±8.7)歲;平均病程 (9.8±2.6)年。聯(lián)合治療組中，男37例，女23例;平均年齡 (60.2±9.4)歲;平均病程 (10.8±3.1)年。試驗(yàn)前兩組患者的年齡、性別及糖尿病病程間有均衡性。

1.2 方法 兩組患者均給予低鹽、低蛋白糖尿病飲食;胰島素和 (或)口服降糖藥 (首選腎臟排泄率低的格列喹酮或瑞格列奈)強(qiáng)化控制血糖，盡量使空腹血糖 (FBG)控制在4～6 mmol/L，餐后2 h血糖 (2 hPG)控制在4～8 mmol/L;60歲以上患者FPG≤8 mmol/L，2 hPG≤10 mmol/L。合并高血壓者，首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，控制收縮壓 (SBP)≤130 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)、舒張壓 (DBP)≤80 mm Hg，血壓未達(dá)標(biāo)者依次加用鈣通道阻滯劑、吲達(dá)帕胺及β－受體阻滯劑。合并脂代謝紊亂者，根據(jù)患者高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥分別給予他汀類或貝特類調(diào)脂藥。

前列地爾組患者在上述治療的基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+前列地爾注射液20μg(凱時(shí)，北京泰德制藥公司生產(chǎn))靜脈滴注，1次/d，連續(xù)4周。聯(lián)合治療組患者在上述治療的基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+前列地爾注射液20μg靜脈滴注和0.9%氯化鈉注射液250 ml+丹參注射液20 ml(由正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn))靜脈滴注，1次/d，連續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療4周后，分別測(cè)定兩組患者的血脂〔包括總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)〕、血尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr)水平;應(yīng)用放射免疫法測(cè)定尿微量清蛋白，計(jì)算UAER;用散射比濁法檢測(cè)β2微球蛋白(β2－MG) 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料以 (±s)表示，同組治療前后比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂變化 兩組患者治療前血脂各項(xiàng)指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，治療后TC、TG、LDL－C水平均顯著降低，HDL－C水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);聯(lián)合治療組患者治療后血脂指標(biāo)與前列地爾組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 治療前后腎功能及尿蛋白的變化 兩組患者治療前Cr、BUN、UAER及β2－MG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后兩組上述指標(biāo)均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，且聯(lián)合治療組患者治療后上述指標(biāo)亦顯著低于前列地爾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 不良反應(yīng) 治療組12例出現(xiàn)類靜脈炎反應(yīng)，表現(xiàn)為沿輸注靜脈走行的擴(kuò)張發(fā)紅并伴有疼痛，但能耐受，將滴注速度減慢后癥狀緩解;4例出現(xiàn)腹瀉。對(duì)照組8例出現(xiàn)類靜脈炎反應(yīng)，將滴注速度減慢后癥狀緩解;3例出現(xiàn)腹瀉。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較 (± s，mmol/L)Table 1 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較 (± s，mmol/L)Table 1 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

注:TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇;與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) TC治療前TG治療前HDL－C治療前治療后治療后治療后LDL－C治療前 治療后前列地爾組 60 6.85±1.38 5.37±0.64* 2.84±0.78 2.24±0.54* 0.77±0.38 0.89±0.41* 3.84±0.76 2.52±0.68*聯(lián)合治療組 60 6.83±1.47 4.25±0.56* 2.83±0.74 1.68±0.82* 0.78±0.36 1.19±0.48* 3.37±0.85 2.32±0.63*t 1.358 7.852 1.423 5.367 2.256 7.322 2.846 6.753 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

表2 兩組治療前后尿蛋白及腎功能的變化比較 (±s)Table 2 Comparison of urinary protein and renal function changes between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后尿蛋白及腎功能的變化比較 (±s)Table 2 Comparison of urinary protein and renal function changes between two groups before and after treatment

注:Cr=肌酐，BUN=尿素氮，UAER=尿清蛋白排泄率，β2－MG=β2微球蛋白;與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) Cr(μmol/L)治療前UAER(μg/min)治療前BUN(mmol/L)治療前 治療后治療后治療后β2－MG(mg/L)治療前 治療后前列地爾組 60 99.2±23.3 72.2±16.7* 7.7±1.6 6.3±1.3* 98.4±18.4 71.24±11.44* 3.14±0.74 2.38±0.78*聯(lián)合治療組 60 98.6±24.0 55.6±11.8* 7.8±1.6 5.4±1.2* 97.3±19.4 53.74± 9.46* 3.38±1.28 2.06±0.55*t 1.236 11.258 1.213 6.846 1.326 7.634 1.152 6.273 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

3 討論

DN是糖尿病最常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，是糖尿病死亡的主要原因之一。臨床上將DN分為5期［3］:(1)腎臟肥大，腎小球高濾過期;(2)無臨床表現(xiàn)的腎損害期;(3)微量清蛋白尿期，即早期DN期; (4)臨床DN期或顯性DN期;(5)腎衰期即終末期腎衰竭?；颊咴谠缙贒N期前屬于腎病開始形成的早期，可通過正確的治療使之逆轉(zhuǎn)，一旦進(jìn)入第4期，出現(xiàn)持續(xù)性尿蛋白，腎功能就會(huì)迅速惡化進(jìn)入終末期腎病。因此，在DN尚處于Ⅲ期時(shí)就給于針對(duì)性的防治，對(duì)控制腎臟病的進(jìn)展有著重要的意義。

尿微量清蛋白的出現(xiàn)是腎臟早期損傷的標(biāo)志，也是診斷DN并判斷病變階段的關(guān)鍵性指標(biāo)。Stephenson等［4］報(bào)道蛋白尿是DM患者致死致殘的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。其中，尿清蛋白升高提示腎小球結(jié)構(gòu)和功能的損害，β2－MG則是反映腎小管損害的非常敏感的指標(biāo)［5］。本研究結(jié)果顯示，早期DN患者的UAER、β2－MG明顯升高，經(jīng)過前列地爾、前列地爾聯(lián)合丹參治療后，UAER、β2－MG定量均較治療前顯著降低，且以聯(lián)合治療下降尤為明顯。提示前列地爾與丹參注射液聯(lián)用能顯著降低DN患者尿中的UAER、β2－MG水平，對(duì)早期糖尿病腎損害起到一定的防治作用。其機(jī)制可能與前列地爾和丹參活性有關(guān)。研究顯示，前列地爾能抑制血小板聚集和血栓素A2生成，擴(kuò)張腎小球出球動(dòng)脈，增加腎臟血流量，同時(shí)抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性，降低出球小動(dòng)脈阻力，減少腎小球內(nèi)壓，改善腎高灌注、高壓力、高濾過以減少尿蛋白［6］。丹參屬于活血化瘀類中藥，具有降低血黏度、抗凝、抗血栓、促進(jìn)纖溶、改善微循環(huán)等作用。研究顯示丹參可顯著降低DN大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β1、結(jié)締組織生長因子、纖溶酶原激活物抑制劑等細(xì)胞因子的表達(dá)水平，減少腎臟細(xì)胞外膜基質(zhì)沉積、縮小腎小球體積、減少尿蛋白的排泄，具有較好的腎臟保護(hù)作用［7］。

Cr和BUN是臨床上判定腎功能異常最客觀的指標(biāo)。BUN和Cr在血中的水平取決于腎臟的排泄能力，所以可在一定程度上反映腎功能損害的程度。本研究結(jié)果還顯示，前列地爾聯(lián)合丹參注射液治療，可以顯著改善DN患者的血脂水平，降低血清BUN和Cr水平，且療效優(yōu)于單用前列地爾，表明二者聯(lián)用具有延緩DN進(jìn)展的作用。

總之，前列地爾聯(lián)合丹參注射液治療早期DN，可明顯降低DN患者尿中的UAER、β2－MG水平，并能顯著改善DN患者的血脂水平，降低血清BUN和Cr水平，且不良反應(yīng)輕微，對(duì)早期DN的病程進(jìn)展有一定防治作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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7 柳剛，關(guān)廣聚，亓同鋼，等.丹參對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用及其機(jī)制研究 ［J］．中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2005，3(6):459－462.