瓜蔞薤白半夏湯治療穩(wěn)定型冠心病心絞痛隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

郭 煒，劉西建，賈一青，裴強偉，孫志翠，韓 濤

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟南 250355）

冠心病心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。本病發(fā)病多由冠狀動脈粥樣硬化引起，如何預(yù)防和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化一直是該病研究的熱點問題。大量的臨床研究以瓜蔞薤白半夏湯為治療藥物治療冠心病心絞痛，但單個研究的規(guī)模較小，療效未被肯定。本研究運用Cochrane系統(tǒng)評價原理和方法，評價瓜蔞薤白半夏湯治療穩(wěn)定型冠心病心絞痛的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用和實驗研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1979年國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及WHO臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［1-2］、1980年第一屆全國內(nèi)科學(xué)術(shù)會議心血管病組《關(guān)于冠狀動脈性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議》［3］及2000年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》［4］。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：2002年國家藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、1990年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管學(xué)會修訂的《冠心病的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》、1994年衛(wèi)生部頒布實施的《中藥新藥治療胸痹心痛的臨床研究指導(dǎo)原則》。

干預(yù)措施與對照措施：治療組使用的干預(yù)措施以瓜蔞薤白半夏湯或該方加減為治療藥物；對照組藥物為臨床公認有確切療效的陽性藥物（包括中藥和西藥）或安慰劑對照、空白對照；治療組與對照組可同時使用常規(guī)治療。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①2001年-2011年公開在國內(nèi)外專業(yè)雜志上的論文，一般資料齊全。②據(jù)Jadad評分量表［1］對文獻研究方法進行質(zhì)量評價，Jadad評分≥1分。③臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），包括半隨機試驗，不論是否采用盲法。④冠心病心絞痛有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)（西醫(yī)或中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)至少具備一項）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

療效評定指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)局指標(biāo)數(shù)值與結(jié)論存在本質(zhì)上的差異。重復(fù)發(fā)表的論文，僅取較早一篇，其余排除。

1.4 文獻檢索及數(shù)據(jù)提取

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國優(yōu)秀博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫；外文數(shù)據(jù)庫：Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫（2011年第7期）和PubMed。文獻檢索起始日期為各數(shù)據(jù)庫收錄最早文獻的日期。由兩名評價者獨立進行檢索，閱讀文獻題目和相關(guān)摘要，如與本系統(tǒng)評價相關(guān)且為隨機對照試驗則閱讀全文，根據(jù)預(yù)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻并提取有效數(shù)據(jù)，如有分歧討論解決。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括心絞痛療效有效率、心電圖療效有效率、中醫(yī)證候療效有效率、安全性觀察等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD），以95%可信區(qū)間CI表示。合并進行Meta分析前，當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.10時，可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果P≤0.10時，可認為多個同類研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，并尋找可能的異質(zhì)性原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

按檢索策略，初檢得到相關(guān)文獻83篇，通過閱讀題目和摘要，篩除綜述、個案報道、專家經(jīng)驗討論、動物實驗研究等明顯不合格的文獻61篇，對剩余22篇文獻進行二次篩選。通過閱讀全文，剩余22篇按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 5 篇［5-9］，均為中文文獻。

2.2 納入文獻質(zhì)量

5篇文獻中，2篇采用了隨機數(shù)字表法，其他研究僅提到“隨機”字樣；1篇文獻提到了盲法，并注明為單盲。5篇文獻Jadad評分均≤2分，屬低質(zhì)量文獻。

納入的5個研究，均為國內(nèi)研究，共計378例患者，治療組216例，對照組162例。所有文獻均報道“各組間具有可比性”，均無治療后隨訪報道，均為單中心。

2.3 干預(yù)措施統(tǒng)計

藥物：治療組4例為單純中藥治療，1例在對照組基礎(chǔ)治療上運用中藥治療；對照組1例采用西藥常規(guī)治療，2例采用地奧心血康治療，2例采用消心痛治療。療程：所有納入病例均有明確療程，其中1例為28 d，2例為30 d，2例為56 d。

2.4 臨床療效評價

2.4.1 心絞痛療效評價 5個研究均報告了心絞痛療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗χ2=0.58，P=0.97＞0.1，各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)合并值RR［95%CI］為1.27［1.13，1.43］，P＜0.0001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在心絞痛療效有效率方面，瓜蔞薤白半夏湯干預(yù)的治療組優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖1。

圖1 瓜蔞薤白半夏湯心絞痛療效的森林圖

2.4.2 心電圖療效評價 4個研究報告了心電圖療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗χ2=3.15，P=0.37＞0.1，各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)合并值RR［95%CI］為1.30［1.09，1.55］，P=0.004，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在心電圖療效有效率方面，瓜蔞薤白半夏湯干預(yù)的治療組優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖2。

圖2 瓜蔞薤白半夏湯心電圖療效的森林圖

2.4.3 中醫(yī)證候療效評價 2個研究報告了中醫(yī)證候療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗 χ2=0.73，P=0.39＞0.1，各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)合并值RR［95%CI］為1.39［1.14，1.69］，P=0.0009，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在中醫(yī)證候療效有效率方面，瓜蔞薤白半夏湯干預(yù)的治療組優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖3。

圖3 瓜蔞薤白半夏湯中醫(yī)證候療效的森林圖

2.4.4 安全性評價 納入的5篇文獻中，2篇文獻描述未發(fā)生不良反應(yīng)，3篇未提及不良反應(yīng)的觀察。

2.4.5 敏感性分析 改變統(tǒng)計模型重新分析數(shù)據(jù)，以考察結(jié)論的穩(wěn)定性。兩種統(tǒng)計方法所得結(jié)果基本一致，穩(wěn)定性較好。結(jié)果見表1。

表1 各結(jié)局指標(biāo)敏感性分析

2.4.6 偏倚分析 對心絞痛療效做漏斗圖，見圖4。圖形左右基本對稱，提示存在偏倚的可能性較小。

3 討論

3.1 有效性和安全性評價

就目前所能獲得的臨床證據(jù)初步表明，瓜蔞薤白半夏湯在改善穩(wěn)定型冠心病心絞痛患者心絞痛臨床療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效方面優(yōu)于對照組，提示瓜蔞薤白半夏湯在治療冠心病心絞痛中具有確切的臨床療效，并且臨床應(yīng)用過程中未提及不良反應(yīng)，反映出該處方安全性高。

3.2 存在問題及展望

在研究過程中，也存在著以下幾個方面的問題。諸如①所有試驗均為單中心，研究結(jié)果的可靠性和真實性仍有待于今后臨床開展設(shè)計嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心隨機雙盲對照試驗來進一步證實。②安全性評價方面因療程較短，且缺乏長期隨訪報告，限制了其評價的精確性。③納入研究整體質(zhì)量均較低，存在發(fā)表性偏倚等多種因素的影響，研究結(jié)果的可靠性和真實性仍有待于今后進一步驗證。

針對試驗設(shè)計和結(jié)局指標(biāo)的選擇等方面存在的問題，中醫(yī)臨床試驗應(yīng)具有辨證診療過程，通過對個體化診療信息的收集，建立中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)庫平臺，推動中醫(yī)臨床試驗研究的發(fā)展，制定并采用統(tǒng)一的癥狀療效評價標(biāo)準(zhǔn)，推動開展更多的設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格、多中心大樣本、隨訪時間足夠且具有中醫(yī)特色的隨機對照試驗。

［1］Jadad A R，Moore R A，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?［J］.Controlled Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［2］國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華心血管雜志，1981，9（1）：75-76.

［3］第一屆全國內(nèi)科學(xué)術(shù)會議心血管病組.關(guān)于冠狀動脈性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議［J］.中華心血管雜志，1981，9（1）：75.

［4］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議［J］.中華心血管病雜志，2000，28（6）：409-412.

［5］房海波.新加瓜蔞薤白半夏湯為主治療冠心病心絞痛34例［J］.浙江中醫(yī)雜志，2011，46（6）：418-419.

［6］劉新瑞.加味瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛（痰阻心脈證）的臨床研究［D］.長春：長春中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

［7］何銀輝，蔡奕，羅仕德.加味瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛58 例臨床觀察［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，12（2）：21-23.

［8］楊建東，周定華.瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛32例［J］.中國中醫(yī)急癥，2007，16（12）：1530.

［9］陳茹琴，梁兆球.瓜蔞薤白半夏湯加減治療冠心病心絞痛的臨床研究［J］.河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，2（4）：27-30.