變更藥品規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)常見問(wèn)題分析及建議

北京市藥品審評(píng)中心（100053）馮欣 王建嬌 田曉娟 佟利家

變更藥品規(guī)格為《藥品注冊(cè)管理辦法》中補(bǔ)充申請(qǐng)第5項(xiàng)，多數(shù)情況申請(qǐng)人是要在原有規(guī)格基礎(chǔ)上增加規(guī)格，這類補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后國(guó)家局核發(fā)一個(gè)新的批準(zhǔn)文號(hào)，但在研究時(shí)卻只是在原規(guī)格上簡(jiǎn)單的重復(fù)，故本文依據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合實(shí)際，對(duì)應(yīng)特別關(guān)注的問(wèn)題總結(jié)歸納，供大家參考。

1 立題合理性問(wèn)題

1.1 安全性、有效性問(wèn)題 對(duì)于安全性存在問(wèn)題和有效性不確切的品種，如多組分生化制劑、中西藥復(fù)方口服制劑、某些原地標(biāo)升國(guó)標(biāo)產(chǎn)品等，應(yīng)根據(jù)該品種的上市背景信息對(duì)其安全性、有效性進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

1.2 劑型問(wèn)題 劑型合理性應(yīng)在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物臨床治療需求進(jìn)行分析。目前對(duì)注射劑劑型合理性和滅菌工藝的技術(shù)要求，在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無(wú)菌保證水平考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝的劑型。若目前已有采用終端滅菌工藝的同品種注射劑上市，對(duì)采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的凍干粉針劑，其無(wú)菌保證水平低于已上市產(chǎn)品，一般不再批準(zhǔn)其補(bǔ)充申請(qǐng)。

1.3 規(guī)格合理性問(wèn)題 藥品的規(guī)格應(yīng)根據(jù)方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定。結(jié)合《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號(hào)）的要求進(jìn)行分析。對(duì)于單次劑量較大，最小劑量超過(guò)一個(gè)制劑單位（片/粒）可載藥量的，可以認(rèn)可低于單次最小劑量的規(guī)格。兒童用藥等特殊情況需結(jié)合臨床應(yīng)用進(jìn)行分析說(shuō)明。關(guān)于注射劑應(yīng)符合91號(hào)文第五項(xiàng)的規(guī)定，若不符91號(hào)文要求，且未提供合理依據(jù)的，一般不予批準(zhǔn)。

2 質(zhì)量對(duì)比研究

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分之一，其質(zhì)控水平應(yīng)不低于國(guó)內(nèi)同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)外藥典的同品種標(biāo)準(zhǔn)，以及目前技術(shù)審評(píng)中對(duì)該品種的技術(shù)要求。根據(jù)實(shí)際情況盡可能將限度提高至最嚴(yán)格的要求，否則不予認(rèn)可。若國(guó)內(nèi)外對(duì)該品種質(zhì)控要求（特別是某些關(guān)鍵項(xiàng)目）已提高，申請(qǐng)人應(yīng)相應(yīng)地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證。對(duì)于無(wú)充分驗(yàn)證基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)對(duì)重點(diǎn)檢查項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。

2.2 質(zhì)量對(duì)比研究 根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行分類并開展相應(yīng)的研究。重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等關(guān)鍵檢查項(xiàng)的變化情況。提供與參比樣品進(jìn)行的全面質(zhì)量比較研究資料及相應(yīng)的圖譜資料。對(duì)比研究用樣品原則上應(yīng)采用國(guó)外原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，若原研產(chǎn)品未在我國(guó)上市，可選市場(chǎng)主流品種及變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比；若國(guó)外原研產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口，但與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的國(guó)外原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究的對(duì)比樣品。

2.3 有關(guān)物質(zhì) 特別需要關(guān)注變更后產(chǎn)品在有關(guān)物質(zhì)方面的控制程度是否達(dá)到當(dāng)前技術(shù)要求。在審評(píng)中遇到變更后采用了新的檢測(cè)方法或變更了色譜條件的情況，申請(qǐng)人一般認(rèn)為沿用中國(guó)藥典或國(guó)外藥典的標(biāo)準(zhǔn)就可以不再提供新方法的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于這種對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目未做驗(yàn)證的新方法，原則上不予接受，除其能滿足最新技術(shù)要求且雜質(zhì)檢出情況非常明確、可控。在審評(píng)中還常遇到雜質(zhì)限度控制不夠完善。如缺少對(duì)單個(gè)雜質(zhì)限度控制、缺少對(duì)單個(gè)結(jié)構(gòu)已知的特定雜質(zhì)的限度控制等。而對(duì)于雜質(zhì)檢查結(jié)果可用具體數(shù)值表示，但僅注明“符合規(guī)定”的，也不予認(rèn)可。

2.4 溶出度問(wèn)題 當(dāng)口服固體制劑變更規(guī)格時(shí)，應(yīng)對(duì)變更后產(chǎn)品的溶出度（釋放度）進(jìn)行重點(diǎn)考察。此項(xiàng)目需關(guān)注溶出（釋放）方法及檢測(cè)方法兩個(gè)方面。若其發(fā)生變更時(shí)均須依據(jù)變更程度，進(jìn)行全面及針對(duì)性的方法學(xué)驗(yàn)證。在目前的審評(píng)中，對(duì)于溶出度通常建議將小杯法修訂為大杯法，同時(shí)考慮其他技術(shù)要求是否符合最新要求，從而進(jìn)行綜合評(píng)判。對(duì)于溶出度限值定的偏低，申請(qǐng)人需依據(jù)實(shí)際研究情況進(jìn)行修訂。此外，對(duì)于溶出行為與原研品有明顯差異的，會(huì)要求進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，如果差異較大，一般不予批準(zhǔn)。

3 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性考察中考察指標(biāo)是否涵蓋全面，加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件、時(shí)間跨度是否符合2010版《中國(guó)藥典》的規(guī)定[1]，尤其注意半透性包材的試驗(yàn)條件。