淺談增加難溶性獸藥溶解度的方法

衣婷婷 （山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院 山東 泰安 271018）

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淺談增加難溶性獸藥溶解度的方法

衣婷婷 （山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院 山東 泰安 271018）

獸藥的溶解度低不僅降低藥物在體內(nèi)的吸收與生物利用度，而且影響藥物制劑。常用的獸藥劑型可溶性粉、溶液劑、針劑等都需藥物有一定的溶解度。因此，增加難溶性獸藥的溶解度是獸藥工作者經(jīng)常遇到的難題。

1 制成可溶性的鹽

難溶性弱酸或弱堿性獸藥，可通過制成可溶性的鹽，使其變?yōu)殡x子型極性化合物增加溶解度。一般弱堿性獸藥可與無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等成鹽；或有機酸，如酒石酸、乳酸、枸櫞酸、醋酸等成鹽。弱酸性獸藥可與氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉等成鹽。一種獸藥形成不同的鹽可能溶解度、穩(wěn)定性、吸濕性、刺激性、效能、pH等會有很大差異，因此在提高溶解度的同時需要綜合考慮。這種方法提高獸藥溶解度簡單方便，相關(guān)的藥物也最多。如抗菌藥中頭孢喹肟用其硫酸鹽，沙拉沙星用其鹽酸鹽，頭孢噻呋用其鈉鹽、鹽酸鹽來提高藥物溶解度。

2 引入親水基團

難溶性藥物分子中引入親水基團如多元酸鹽、磺酸鈉、羧酸鈉、醇、氨基、糖等，可增加其在水中的溶解度。如氫化可的松不溶于水，分子中通過酯鍵引入親水基團琥珀酸鈉(丁二酸鈉)形成水溶性前藥，可制成氫化可的松琥珀酸鈉注射液。在體內(nèi)氫化可的松通過酶解重新釋放而起效。引入親水基團的方法藥物結(jié)構(gòu)變化大，藥理作用可能改變。

3 加入增溶劑

增溶劑系指能使某些難溶性藥物在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的表面活性劑。難溶性獸藥分子通過分散在增溶劑形成的“膠束”中，增加在水中的溶解度。

以水為溶劑的獸藥，增溶劑的最適HLB值為15~18。HLB值是親水親油平衡值，用來表征表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力。常用的增溶劑有聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。聚山梨酯類商品名為吐溫，其中吐溫20(HLB16.7)、吐溫40(HLB15.6)、吐溫80(HLB15.0)滿足增溶劑的要求，常用吐溫80。聚氧乙烯脂肪酸酯類商品為賣澤，其中賣澤49(HLB15.0)、賣澤51(HLB16.0)、賣澤52(HLB16.9)的HLB值在15~18，常用賣澤52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。除此以外，HLB值滿足增溶劑要求的表面活性劑還有芐澤35(HLB16.9)、油酸鈉(HLB18.0)、泊洛沙姆188(HLB 16.0)、聚氧乙烯壬烷基酚醚(HLB15.0)、西土馬哥(HLB 16.4)等。增溶劑廣泛應(yīng)用于難溶性獸藥的增溶，如魚腥草注射液等多種中獸藥制劑都用吐溫80增溶。

4 加入助溶劑

助溶劑系指能與難溶性藥物在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑(主要是水)中溶解度的物質(zhì)。助溶劑多為低分子化合物(不是表面活性劑)。常用的助溶劑一類是某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。助溶劑的助溶機理復(fù)雜，對其的選擇尚無明確的規(guī)律可循。

多種獸藥通過加入助溶劑來增溶。如將微溶于水的中樞興奮藥咖啡因和助溶劑苯甲酸鈉制成易溶于水的復(fù)鹽，可做注射液使用。平喘藥氨茶堿為茶堿與助溶劑二乙胺形成的水溶性復(fù)鹽。促凝血藥安特諾新為腎上腺色素縮氨脲和助溶劑水楊酸鈉形成的水溶性復(fù)合物。

5 混合溶劑的影響

藥物在混合溶劑中的溶解度一般是各單一溶劑溶解度的相加平均值。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。潛溶劑提高藥物溶解度的原因，或是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，或是潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。與水組成潛溶劑的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。某種獸藥潛溶劑的具體配比需要實驗確定。

6 制成固體分散體

固體分散體系指藥物以分子、無定型或微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將難溶性獸藥分散在水溶性載體中可增加溶解度。其原因：一是載體材料可阻止已分散的藥物再聚集，利于藥物溶出；二是水溶性載體材料對藥物的溶出具有促進作用。常用的水溶性載體材料有聚乙二醇類、聚維酮類、表面活性劑類、有機酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物等。目前，難溶性獸藥中有廣譜抗菌藥氟苯尼考、抗球蟲藥地克珠利、妥曲珠利、癸氧喹酯等應(yīng)用固體分散體增溶的研究報道。

7 利用包合技術(shù)

包合技術(shù)系指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。難溶性獸藥包合物在水中溶解時，由于包合材料的親水性提高藥物溶解度。常用包合材料有環(huán)糊精(CYD)及其衍生物，尤以β-CYD多用。用羥丙基-β-環(huán)糊精包合吡喹酮，使溶解度增大27倍。羥丙基-β-環(huán)糊精包合對伊維菌素也有很好的增溶效果。

8 結(jié)語

除上述方法以外，增溶的方法還有許多：如將其制成脂質(zhì)體、納米乳或改變藥物晶型等。每種增溶的方法都各有利弊，需要綜合考慮，合理選擇。鑒于獸藥的特殊性，尤其要重視成本問題。在保證增溶效果的前提下，盡量選擇價廉的輔料、方法。只有這樣，相關(guān)的產(chǎn)品才能在獸藥市場中推廣開來。

（2012–05–23）

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