保健食品人體試食試驗規(guī)范和建議

北京市保健品化妝品技術(shù)審評中心（100053）張海峰 劉彬 于春媛 劉東紅

目前，保健食品人體試食試驗的開展和審評仍然按衛(wèi)生部的《保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗方法規(guī)范（2003年版）》進行，但該規(guī)范內(nèi)容相對較簡單、籠統(tǒng)。在評審人員深入調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，各個試驗單位開展試食試驗所實行或操作的具體方式和細節(jié)不完全相同。而作為申請注冊產(chǎn)品試驗中人體試食試驗規(guī)程亦存在很多亟需統(tǒng)一或解決的問題。本文主要對調(diào)研情況進行梳理總結(jié)，結(jié)合日常試驗現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題，提出一些對策或建議。

1 人體試食試驗條件

1.1倫理問題

1.1.1試驗方案的設(shè)計 人體試食試驗對受試者權(quán)益的考慮必須優(yōu)先于科學(xué)和社會利益方面的考慮。試驗方案的設(shè)計應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》等國際準則。倫理設(shè)計應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度出發(fā)，包括研究者的資格、經(jīng)驗是否符合要求，是否有充分時間參加試驗，人員配備及設(shè)備條件是否符合要求。研究機構(gòu)需具備與承擔(dān)人體試食試驗相適應(yīng)的硬件及軟件條件，故試驗人員、設(shè)備和儀器也是現(xiàn)場核查的一部分，且須確認與申報資料是否一致。

方案設(shè)計時必須確保受試者在安全、有效的前提下接受人體試食試驗。受試者的納入與排除標準要反復(fù)考量，避免非適應(yīng)對象進入該試驗，弱勢個體納入試驗要有充足的理由。樣本量首先要符合規(guī)范要求，在能滿足試驗的情況下，用盡可能少的受試者獲得可靠結(jié)論。

安慰劑或陽性對照的設(shè)立是否基于：①對照組試食是否僅伴隨較小的風(fēng)險或無風(fēng)險。②使用安慰劑或陽性對照不會給受試者增加任何嚴重的或不可逆的損害之風(fēng)險。

受試者知情同意的內(nèi)容是否完整、易懂，方式是否適當(dāng)，受損害后的治療、補償允諾有無及合理與否，是否能夠保障受試者充分的知情權(quán)、選擇權(quán)及損害賠償權(quán)。受試者的醫(yī)療保護，明確試驗結(jié)束后對不良事件發(fā)生時的救治，還有受試者隱私的保護和研究結(jié)果的報告。

1.1.2倫理委員會的審查 倫理審查委員會由各種立場的委員組成，同時還要從尊重受試者個人的尊嚴、人權(quán)，并從其他倫理和科學(xué)的觀點出發(fā)，對試食試驗的開始或繼續(xù)以及其他相關(guān)事項進行審查。人體試食試驗倫理管理必須貫徹整個試驗的全過程，包括試驗前的倫理評審、試驗中的倫理督查和試驗后的倫理驗收三個部分。①試驗前的倫理評審：負責(zé)審查研究方案。包括風(fēng)險與效益比、研究設(shè)計的合理性等。②試驗中的倫理督查：是否真正體現(xiàn)了自愿原則與知情同意制度。知情同意書是否與批準的知情同意書一致；知情同意的過程是否規(guī)范，是否出現(xiàn)倫理糾紛，受試者對知情同意書是否真正做到知情同意。③試驗后的倫理驗收：是否發(fā)生過異常事件；是否有損害受試者利益的其他事項；實施人體試食試驗方案是否與批準的試驗方案一致等。

1.2試驗開展前準備 最重要的一步是受試者的招募。是否按試驗要求嚴格入選受試者，將決定試驗的結(jié)果。試驗機構(gòu)普遍反映存在各種困難，有時候甚至需要分數(shù)次才能完成一個試驗的招募。而對于入組者首先要明確其病史，以排除可能干擾試驗?zāi)康牡母鞣N因素[1]。招募過程應(yīng)符合3個要求。①招募方式：無論何種招募方式，均應(yīng)明示保健食品的“試驗性”，并遵循自愿、尊重隱私的原則。②受試者的入選：受試者入選須具備代表性、公平性、隨機性。由于老年人、兒童、婦女等特殊人群特殊的代謝情況、認知能力和生理周期等因素，在招募中要特別注意知情同意的方式和內(nèi)容。③對受試者的激勵補償，目前各試驗機構(gòu)沒有明確的統(tǒng)一標準。但該環(huán)節(jié)的審查須掌握“合理補償、避免過度勸誘”的原則。

2 人體試食試驗記錄

2.1知情同意書的簽署 知情同意書是充分保護受試者權(quán)益的根本保證。審查內(nèi)容主要包括：①試驗?zāi)康?。②試驗?nèi)容和過程。使受試者知曉本次試驗所包括的試驗步驟及所需時間、試驗中觀察有利與無利的項目及檢查頻度、留取血標本的總量等。③試驗的益處和風(fēng)險。使受試者可有效權(quán)衡參加試驗的利弊，客觀做出是否參加試驗的決定。④試驗分組。因試驗為隨機分組而需告知受試者關(guān)于對照試驗的益處和風(fēng)險。⑤自愿原則。⑥試驗前須明確告知受試者可以無須任何理由，在任何時候退出試驗，而不會受到任何歧視和報復(fù)。⑦受試者個人試驗資料的保密。⑧受試者的補償。⑨研究者的聯(lián)系方式，以便受試者隨時了解相關(guān)研究信息。

如受試者同意參與試驗，則在知情同意書上簽字并注明日期，同時執(zhí)行者也需在其上簽署姓名和日期；若倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，無行為能力的受試者也可以進入試驗，但同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護人同意并簽名及注明日期；部分產(chǎn)品的試食試驗需兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。

知情同意書必須要格式規(guī)范，內(nèi)容詳盡，通俗易懂，同時符合我國國情，避免出現(xiàn)對藥品知情同意書的簡單拷貝[2]。其常見問題包括：受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致，知情同意書簽署日期在納入試食試驗日期之后，采用錯誤或不規(guī)范的知情同意書版本或內(nèi)容，未按倫理委員會要求修改知情同意書等。

2.2人體試食用保健食品的接受和使用記錄 保健食品受試樣品管理的整個環(huán)節(jié)包括試驗樣品的交付接收、保管登記、分發(fā)回收及剩余樣品退還。每個環(huán)節(jié)均應(yīng)有書面記錄和簽字，研究結(jié)束后所有記錄應(yīng)作為研究文件原始記錄的一部分保存。

2.2.1試驗用保健食品樣品的核對 保健食品申報人應(yīng)就其受試樣品來源、組成、加工工藝和衛(wèi)生條件等提供詳細說明；提供與試食試驗同批次受試樣品的毒理、動物功能學(xué)和衛(wèi)生學(xué)檢測報告，其檢測結(jié)果應(yīng)符合有關(guān)衛(wèi)生標準的要求。受試樣品必須已經(jīng)通過動物實驗證實，確定其具有需驗證的某種特定的保健功能，且經(jīng)動物毒理學(xué)安全性評價確認為安全的食品。

受試樣品的批號應(yīng)與質(zhì)量檢驗報告、人體試食試驗總結(jié)報告、申報資料一致，質(zhì)檢報告不規(guī)范多見于無檢驗人、復(fù)核人、負責(zé)人簽字或未蓋企業(yè)公章等形式。

2.2.2試驗用保健食品樣品的保管與登記所有試驗樣品在項目啟動時統(tǒng)一由檢驗機構(gòu)專人驗收入庫，且由專人按相關(guān)規(guī)定儲存、保管；試驗樣品從接受到分發(fā)期間，必須按規(guī)定的保存條件放置。如需特殊存放條件者需書面記錄溫度或濕度日志，以確保受試樣品的安全性和有效性；試驗開始后，樣品管理人員按規(guī)定清點樣品發(fā)放的數(shù)量，查看樣品是否有變質(zhì)等情況，發(fā)現(xiàn)問題，及時處理并將檢查結(jié)果記錄在案。

2.2.3試驗用保健食品樣品的分發(fā)與回收許多試驗機構(gòu)都是一次性將保健食品受試樣品發(fā)放給受試者帶走，因此需告知受試者樣品的保存特性，以免因意外情況影響試驗結(jié)果。樣品管理人員應(yīng)按受試者參與試驗的先后順序依次、根據(jù)規(guī)定量發(fā)放，應(yīng)在試驗樣品分發(fā)記錄表上及時記錄。每個受試者只能使用一個編碼。若試驗要求需回收受試者每次的剩余樣品、包裝等，應(yīng)認真清點并記錄。試驗用樣品的使用由研究者負責(zé)，且保證所有試驗用樣品僅用于該人體試食試驗的受試者，其使用量和用法應(yīng)遵照試驗方案。

2.2.4試驗用保健食品樣品的退還 主要研究者、樣品管理人員應(yīng)共同清點所剩的試驗用樣品數(shù)量；核算所用數(shù)量與試驗所需數(shù)量是否一致。受試樣品的接收、使用和回收應(yīng)有原始記錄，且三者數(shù)量關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致。受試樣品的記錄不合格是許多產(chǎn)品檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題，最終影響試驗結(jié)果的公信力。因此，應(yīng)強化有關(guān)人員對受試樣品計數(shù)及記錄的認識。

3 人體試食試驗的實施

試食試驗的重點是試驗方案的執(zhí)行情況，而現(xiàn)場核查具體可通過以下方式進行判斷：檢查試驗各環(huán)節(jié)的完整記錄、考察試驗條件、評價試驗流程管理、與相關(guān)研究人員談話等。

3.1人體試食試驗開展中的常見問題 因受試人群的招募會存在如下問題：有的入組受試者不完全符合納入或排除標準要求；保健食品試食人群非集中住院管理和觀察，有的受試者未按方案規(guī)定完成檢查項目；檢驗復(fù)查時間與方案要求時間不符，甚至受試者是否按要求使用保健食品樣品亦存在監(jiān)管漏洞。甚至有的檢驗機構(gòu)疏于管理而使受理編號或樣品編號不一致，樣品名稱不一致；未按隨機編號入組，入組日期與編號順序不符，未按受試樣品編號依入組時間順序發(fā)放樣品等。

3.2人體試食試驗數(shù)據(jù)的溯源 現(xiàn)場核查的重點，也是現(xiàn)場核查過程中出現(xiàn)問題較多的環(huán)節(jié)。檢驗機構(gòu)除了確證申報資料人體試食試驗總結(jié)報告中完成人體試食試驗的受試者數(shù)與實際試驗總數(shù)對應(yīng)一致外，還應(yīng)認真做好試驗數(shù)據(jù)的規(guī)范和保存。但還要在以下方面對其進行完善：①受試者報告表與其原始資料以及申報資料是否對應(yīng)一致。②原始資料中的檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時現(xiàn)場核查將對臨床檢驗數(shù)據(jù)（如生化檢查、胸片、心電圖、B超以及其他各種檢查等）進行核對。③人體試食試驗過程中是否發(fā)生不良反應(yīng)、是否同時用藥，飲食是否明顯影響結(jié)果，與臨床總結(jié)報告是否相符等。

4 結(jié)語

保健食品的人體試食試驗對于部分功能的保健食品審評具有重要的意義，試驗機構(gòu)在遵守相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的前提下，不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)規(guī)范性和真實性的問題。但在某些情況下，某些試驗機構(gòu)還是會出現(xiàn)試驗不嚴謹?shù)刃袨?，影響其真實性和可追溯性。本文通過對《保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗方法規(guī)范（2003年版）》進行細化，期望能夠為檢驗機構(gòu)進行保健食品人體試食試驗提供比較詳細的參考規(guī)范，促進試食試驗的規(guī)范化。