塌陷性腎小球病

吳俊男 綜述 劉志紅 審校

根據(jù)哥倫比亞分型，塌陷性腎小球病(collapsing glomerulopathy，CG)病理上屬于塌陷型FSGS，以大量蛋白尿、腎功能快速惡化及免疫治療反應(yīng)差為特征，病理主要表現(xiàn)為局灶或球性毛細(xì)血管袢塌陷伴足細(xì)胞肥大、增生，同時(shí)腎小管間質(zhì)損傷明顯。

1975年有作者報(bào)道了一種快速進(jìn)展性腎病綜合征，病理表現(xiàn)為“惡性局灶節(jié)段性腎小球硬化(malignant FSGS)”［1，2］，1979 年哥倫比亞長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道了第一例塌陷型腎小球疾病(CG)［3］。1984年發(fā)現(xiàn)了首例人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者發(fā)生CG(HIV-associated nephropathy，HIVAN)。上世紀(jì)90年代中期，塌陷型FSGS一詞廣泛應(yīng)用，但不少作者認(rèn)為CG是獨(dú)立于FSGS的一類疾病，無(wú)論流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)還是病理表現(xiàn)都明顯區(qū)別于“塌陷型FSGS”。Barisoni等［4］認(rèn)為 CG 是一種與 FSGS截然不同的疾病，并建議將其分為特發(fā)性、遺傳性及繼發(fā)性三類。

CG多見于HIV感染者，非HIV感染者相對(duì)少見，多數(shù)非HIV相關(guān)性CG屬于特發(fā)性，也有繼發(fā)于病毒感染(如B19病毒、乙型肝炎病毒、人T細(xì)胞淋巴營(yíng)養(yǎng)病毒、巨細(xì)胞病毒等)、嗜血細(xì)胞綜合征及氨羥二磷酸二鈉治療的報(bào)道。CG發(fā)病原因不清，傳統(tǒng)免疫抑制治療效果差，腎臟存活率低，20多年來(lái)，CG發(fā)病機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，本文就其最新進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。足細(xì)胞損傷及增生

足細(xì)胞損傷在CG及多種腎臟疾病的發(fā)病中起到核心作用。正常足細(xì)胞高度分化，缺乏增生能力，其正常生理功能取決于結(jié)構(gòu)完整性。與微小病變腎病(minimal change diease，MCD)、膜性腎病(membranous nephropathy，MN)等疾病相比，CG的足細(xì)胞去分化、增生和肥大，WT-1，GLEPP-1，podocalyxin，synatopodin等特異性標(biāo)志物消失，超微結(jié)構(gòu)發(fā)生了不可逆性改變，提示足細(xì)胞表型失調(diào)。多種機(jī)制可能參與了足細(xì)胞損傷，包括裂孔膜構(gòu)成和結(jié)構(gòu)改變，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架異常，腎小球基膜(GBM)裸露及足細(xì)胞表面陰性電荷量改變等［5，6］。

足細(xì)胞/腎小球數(shù)量減少在“非塌陷型FSGS”的進(jìn)展中扮演了重要角色。足細(xì)胞受損后脫落，GBM裸露并與毛細(xì)血管袢、包曼囊壁黏連，上述病變最終可發(fā)展為局灶節(jié)段硬化。此外，殘余足細(xì)胞和腎小球超負(fù)荷進(jìn)一步導(dǎo)致足細(xì)胞損傷和脫落。CG時(shí)足細(xì)胞可顯著增生，并形成“假新月體”，顯著區(qū)別于經(jīng)典型FSGS，提示兩者發(fā)病機(jī)制可能截然不同。但也有學(xué)者認(rèn)為足細(xì)胞脫落、數(shù)量減少是各型FSGS共同發(fā)病通路［7］。

CG最顯著的特征是足細(xì)胞增生，因此明確足細(xì)胞增生機(jī)制及其來(lái)源將有助理解CG的發(fā)病機(jī)制。有學(xué)者認(rèn)為正常人腎小球包曼囊上存在壁層足細(xì)胞，不僅表達(dá)成熟臟層足細(xì)胞抗原表位，同時(shí)還具有表達(dá)細(xì)胞增生前抗原表位以及細(xì)胞分裂能力［8］。Romagnani等［9］發(fā)現(xiàn)成人腎小球包曼囊尿極存在一類具有自我更新能力的腎臟前體細(xì)胞，可表達(dá)CD133和CD24，但缺乏足細(xì)胞標(biāo)志［podocalyxin(PDX)和nestin］，分離CD133+CD24+的腎前體細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)其缺乏譜系特異性標(biāo)志，但具有自我更新能力和多項(xiàng)分化潛能，譜系追蹤證實(shí)，骨髓來(lái)源干細(xì)胞并不參與損傷后上皮細(xì)胞修復(fù)。由此猜測(cè)，腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞增生可能與CD133+CD24+的腎前體細(xì)胞激活有關(guān)［10］。Smeet等［11］進(jìn)一步研究證實(shí)了這一說(shuō)法，發(fā)現(xiàn)包曼囊壁層上皮細(xì)胞(PEC)包括三類細(xì)胞:CD133+CD24+PDX－nestin－前體細(xì)胞，CD133+CD24+PDX+nestin+過(guò)渡型細(xì)胞及CD133－CD24－PDX+nestin+成熟足細(xì)胞。只有CD133+CD24+前體細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞增生標(biāo)志物Ki67，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)誘導(dǎo)下出現(xiàn)分化、增生并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，最終導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管袢塌陷及局灶硬化。

P21家族(P21、P27及P57)在FSGS發(fā)病中的作用已經(jīng)得到廣泛研究。正常足細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑，以避免足細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，從而保持高分化細(xì)胞結(jié)構(gòu)。塌陷型FSGS及新月球腎炎腎組織增生上皮細(xì)胞表面Cyclin激酶抑制劑P27和P57表達(dá)明顯下降，提示其可能參與上皮細(xì)胞增生［12］。但P21在FSGS發(fā)病中是否起作用目前仍備受爭(zhēng)議，Shankland等［13］報(bào)道P21在CG及FSGS表達(dá)上升。但是Srivastava等［14］卻報(bào)道了相反的結(jié)果，認(rèn)為在CG中P21表達(dá)下降，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞增生。

TGF-β是多功能細(xì)胞因子超家族成員之一，近年研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和免疫功能有重要調(diào)節(jié)作用。在FSGS及膜性腎病患者中，?？梢奣GF-β和AngⅡ水平上調(diào)，AngⅡ還可通過(guò)氧化應(yīng)激作用進(jìn)一步刺激TGF-β表達(dá)［15］。此外，TGF-β促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成及蛋白水解酶(MMPs)分泌從而導(dǎo)致GBM增厚［16］，TGF-β還可以導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡、脫落。通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子snail介導(dǎo)足細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型(EMT)，促使足細(xì)胞去分化，同時(shí)抑制P-cadherin、zonula occludens-1、nephrin等裂孔膜相關(guān)蛋白表達(dá)［17］。在足細(xì)胞增生性病變(CG和細(xì)胞型FSGS)中，TGF-β可能通過(guò)激活Ras/ERK/P13K通路，上調(diào)cyclin D1表達(dá)從而促使足細(xì)胞增生。此外TGF-β還可通過(guò)Smad通路促進(jìn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(GTGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)過(guò)度表達(dá)，通過(guò)旁分泌作用介導(dǎo)系膜細(xì)胞合成基質(zhì)。

腫瘤壞死因子α(TNF-α)及其受體(TNFR-2)軸與足細(xì)胞增生性病變及新月體性腎小球腎炎發(fā)病密切相關(guān)［17］，早在上個(gè)世紀(jì)末，Yamauchi等就發(fā)現(xiàn)TNFα可直接導(dǎo)致足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及nephrin表達(dá)下降［18］。近年來(lái)，有研究證實(shí)在足細(xì)胞增生之前，新月體腎炎小鼠，Tg26(HIV/nl)、kd/kd小鼠及CG患者足細(xì)胞就已出現(xiàn)TNFR-2表達(dá)上升，且在體外實(shí)驗(yàn)證明成熟足細(xì)胞增生與sTNF-α呈劑量依賴關(guān)系。TNF-α-TNFR-2軸可能通過(guò)激活核因子κB(NF-κB)介導(dǎo)足細(xì)胞G1 cyclin以及NF-kB靶基因cyclin D1表達(dá)，從而導(dǎo)致足細(xì)胞增生。增生性足細(xì)胞中TNF-α表達(dá)上升的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

此外，足細(xì)胞在致病因素刺激后可反應(yīng)性地出現(xiàn)大量微絨毛，微絨毛在向尿囊內(nèi)延伸的過(guò)程中與PEC接觸，刺激PEC增生?；钚匝鹾偷鞍姿饷傅戎虏∫蜃?，在損傷的足細(xì)胞同時(shí)，破壞GBM完整性，血漿成分滲漏入包曼囊內(nèi)也可刺激PEC增生，阻塞包曼囊腔，擠壓毛細(xì)血管袢，造成腎小球硬化。

目前，CG足細(xì)胞增生的機(jī)制尚不明確，而對(duì)增生的上皮細(xì)胞來(lái)源同樣有爭(zhēng)議。因?yàn)镻EC和足細(xì)胞的胚胎來(lái)源相同，且增生的上皮細(xì)胞缺乏成熟標(biāo)志物。根據(jù)增生的上皮細(xì)胞定位及表達(dá)足細(xì)胞標(biāo)志ezrin蛋白，Kim等［19］認(rèn)為增生的上皮細(xì)胞來(lái)源于足細(xì)胞，Barisoni等［20，21］通過(guò)免疫組化證實(shí)了足細(xì)胞在增生過(guò)程中去分化，失去成熟足細(xì)胞表面標(biāo)志物，而對(duì)HIV-1轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行免疫染色證實(shí)了他們的觀點(diǎn)。但是由于處于增生狀態(tài)的足細(xì)胞和PEC表型相似，僅通過(guò)免疫組化研究不具備足夠的說(shuō)服力。隨著研究的深入，這一說(shuō)法越來(lái)越被質(zhì)疑。近期一些研究證實(shí)，PEC能夠向臟層上皮遷徙并分化成足細(xì)胞，持續(xù)提供足細(xì)胞增生來(lái)源［22］。Suzuki等［23］采用足細(xì)胞基因譜系分析法，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)細(xì)胞型/塌陷型FSGS中增生的上皮細(xì)胞來(lái)源于PEC。但在人類CG病變組織中是否有存在同樣現(xiàn)象，還有待進(jìn)一步研究。

遺傳背景

非洲裔人群HIV相關(guān)與非HIV相關(guān)性CG的發(fā)病率明顯高于其他種族，提示CG發(fā)病可能存在基因易感性［12］。

家族遺傳性FSGS的研究證實(shí)，相關(guān)基因突變位點(diǎn)有:NPHS1、NPHS2、TRPC6、CD2AP、ACTN4、INF2、MYH9等，但是鮮有 CG家族聚集現(xiàn)象的報(bào)道，大部分非HIV感染相關(guān)CG為散發(fā)，僅極少數(shù)患者呈現(xiàn)家族聚集性。

原發(fā)性輔酶Q10缺陷(Primary CoQ10 deficiency)是一組罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，又稱為線粒體病，可累及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝、腎、肌肉等組織。其中COQ2基因突變與CoQ10合成異常密切相關(guān)。目前有研究報(bào)道了數(shù)例COQ2相關(guān)性CG。其中 Diomede-Camassei等［24］報(bào)道了2例COQ2基因突變相關(guān)性腎病，一例為18個(gè)月嬰兒，臨床上表現(xiàn)為激素抵抗的腎病綜合癥，病理證實(shí)為塌陷型FSGS。另一例為出生5d的新生兒，臨床表現(xiàn)為少尿，迅速進(jìn)展為終末期腎病，病理表現(xiàn)為嚴(yán)重毛細(xì)血管外增生。線粒體功能異常導(dǎo)致足細(xì)胞增生而非凋亡的潛在機(jī)制仍不明了。通過(guò)觀察線粒體缺血損傷模型，O’Rourke等［25］猜測(cè)，線粒體內(nèi)膜離子通道可通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)和激活缺氧誘導(dǎo)因子1從而阻止細(xì)胞死亡。Ding等［26］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子1可以改變足細(xì)胞表型、誘導(dǎo)足細(xì)胞增生。有研究發(fā)現(xiàn)，二磷酸氨鹽相關(guān)CG的病變組織中，可以觀察到退變的線粒體［27］。上述研究均提示CG可能繼發(fā)于線粒體功能異常。

人非肌肉肌球蛋白重鏈ⅡA是由第22號(hào)染色體上的MYH9基因編碼的蛋白，可表達(dá)于足細(xì)胞。MHY9變異擾亂肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白絲間作用，導(dǎo)致足細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，MHY9發(fā)揮作用主要依賴于載脂蛋白L-1的編碼基因APOL1。變異型MYH9基因與非糖尿病腎病強(qiáng)烈相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了對(duì)CKD流行病學(xué)的理解。Kopp等［28］采用混合作圖連續(xù)不平衡基因組方法分析發(fā)現(xiàn)，MYH9為非裔美國(guó)人FSGS發(fā)病的主效基因，約36%非裔美國(guó)人為MYH9 E1純合子;在歐裔美國(guó)人群該比例僅1%。MYH9作為易感因素，與特發(fā)性FSGS、HIVAN等多種非糖尿病相關(guān)腎臟病密切相關(guān)。在非裔美國(guó)人非糖尿病所致ESRD人群中，約70%患有MYH9相關(guān)性腎病。MYH9變異介導(dǎo) CG的機(jī)制目前仍不明確。Barry等［29］推測(cè)HIV-1某種特殊基因產(chǎn)物可能會(huì)與MYH9相互作用，在其他基因及環(huán)境因素共同參與下，導(dǎo)致足細(xì)胞增生。也有人證實(shí)，系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積可誘發(fā)MYH9相關(guān)性塌陷性腎臟病。Reeves-Daniel等［30］報(bào)道了2例 C1q腎病，病理證實(shí)為塌陷型 FSGS，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩例患者均為MYH9 E1單倍體純合子，由于報(bào)道病例較少，目前尚無(wú)法確認(rèn)兩者之間是否存在必然聯(lián)系。

部分顯型遺傳性CG可能與α-actinin-4編碼基因(ACTN4)突變密切相關(guān)，Henderson等通過(guò)ACTN4敲除的動(dòng)物模型證實(shí)了這一說(shuō)法［31］。但同樣是導(dǎo)致足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂，遺傳性CG患者卻未見 NPHS2、TRPC6、CD2AP、PLCE1等基因突變，盡管如此，不能由此否認(rèn)上述基因與遺傳性CG相關(guān)。

HIV相關(guān)性CG(HIVAN)

Ferreira等統(tǒng)計(jì)顯示HIVAN占CG總發(fā)病率的55.6%［10］。HIVAN是導(dǎo)致血清 HIV-1陽(yáng)性患者ESRD的最主要原因。目前認(rèn)為，在HIVAN遺傳傾向背景下，HIV-1通過(guò)直接侵犯腎實(shí)質(zhì)或介導(dǎo)異常宿主免疫應(yīng)答參與HIVAN。

HIV-1可直接侵犯腎實(shí)質(zhì)，是HIVAN發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。Zuo等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，病毒基因產(chǎn)物(如nef和vpr)可破壞成熟足細(xì)胞自身穩(wěn)定性［32］。但有趣的是，與侵犯CD4+淋巴細(xì)胞的途徑不同，HIV-1進(jìn)入腎組織靶細(xì)胞似乎不涉及趨化因子受體［33］。

Sharma等［34］發(fā)現(xiàn)，在 HIV-Tg鼠腎小球及人類HIVAN病理標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)Notch通路多種關(guān)鍵成分表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，病毒復(fù)制并不是Notch通路激活的必要條件，HIV-1蛋白足以激活該通路，據(jù)此，該作者提出HIV-1病毒蛋白可通過(guò)激活Notch通路，上調(diào)Cux1及TLE4表達(dá)，從而抑制P27，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，上皮細(xì)胞出現(xiàn)增生。而之前也有研究者發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路激活與蛋白尿形成、足細(xì)胞損傷呈因果關(guān)系［35］。這些研究結(jié)果都提示Notch信號(hào)通路可能是HIVAN的發(fā)病機(jī)制。最近也有研究團(tuán)隊(duì)試圖證明EMT可能參與HIVAN，通過(guò)檢測(cè)Tg26鼠模型的上皮/間質(zhì)標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，球旁及管周病變組織中肌成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯增多，據(jù)此推測(cè)EMT可能在HIVAN上皮細(xì)胞增生性病變中扮演重要角色。

急性和慢性HIV-1感染均可引起宿主免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為明顯的T細(xì)胞激活，以及循環(huán)促炎癥因子水平上升(如TNF等)。這些免疫應(yīng)答反應(yīng)可以加重HIVAN相關(guān)的間質(zhì)炎癥，但具體哪種炎癥因子起到主要作用，目前仍不清楚。Eustace等報(bào)道了免疫抑制治療可以改善HIVAN患者腎功能［36］，從側(cè)面反映HIVAN與異常的免疫應(yīng)答相關(guān)。

小結(jié):CG最顯著的特征為足細(xì)胞增生。目前認(rèn)為，增生的足細(xì)胞可能來(lái)源于PEC，但是其增生機(jī)制尚不明確，CD133+CD24+腎前體細(xì)胞異常激活，TGF-β、TNF-α、P21家族異常表達(dá)等可能參與了 CG的足細(xì)胞增生。此外，非裔人群CG高發(fā)病率提示CG發(fā)病可能存在基因易感性。CG作為一種復(fù)雜性疾病，當(dāng)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)生物學(xué)方法已無(wú)法解釋疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸時(shí)，應(yīng)把目光轉(zhuǎn)向新的理論和技術(shù)(如表觀遺傳學(xué))，利用系統(tǒng)生物學(xué)對(duì)疾病進(jìn)行全面研究，以期發(fā)現(xiàn)疾病早期診斷標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)以及預(yù)后指標(biāo)［37］。

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