HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒研究現(xiàn)狀

夏 歡綜述 孫殿興審校

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，對人類健康的危害極其嚴(yán)重，在我國，肝癌發(fā)生率和死亡率占惡性腫瘤的第二位［1］，并且呈逐年上升的趨勢。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是原發(fā)性肝癌常見的病因之一，國內(nèi)外的許多研究已證明慢性HBV感染是原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。HBV感染人群原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率比對照人群高200倍以上，與HBV病毒載量密切相關(guān)［2］。我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，目前我國人群HBV表面抗原(HB-sAg)攜帶率為7.18%，HBV相關(guān)性肝癌得到越來越多的學(xué)者們的關(guān)注和研究。

1 HBV與肝癌密切相關(guān)

關(guān)于HBV復(fù)制水平對HCC發(fā)病的影響，有研究發(fā)現(xiàn)HCC患者具有較高的血清HBV DNA水平［3］。臺灣學(xué)者Chen等［4］在一項有3653個HBeAg陽性患者群體的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA高水平與HCC密切相關(guān)。有研究認(rèn)為中國慢性乙型肝炎患者的高病毒載量與肝炎發(fā)展成肝癌密切相關(guān)［5］。Kubo等［6］報道，在肝癌組織分化相同的情況下，高HBV載量的肝癌組織表現(xiàn)為較強(qiáng)的侵襲性，HBV DNA的復(fù)制可以減弱機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視。

2 HBV的致癌機(jī)制

有關(guān)HBV與原發(fā)性肝癌發(fā)病的相關(guān)機(jī)制研究很多，但至今沒有統(tǒng)一的結(jié)論。肝癌的主要分子機(jī)制是腫瘤抑制基因、致癌基因的變異以及基因的不穩(wěn)性，在多數(shù)情況下與慢性肝病相關(guān)的肝細(xì)胞再生和有絲分裂的活性增強(qiáng)有關(guān)［7，8］。目前已知HBV至少通過2種機(jī)制致癌。

2.1 HBV通過整合作用致癌

HBV DNA整合進(jìn)入肝細(xì)胞基因組，在病毒感染的早期就有可能發(fā)生，HBV整合的概率和復(fù)雜性隨著疾病的不斷進(jìn)展而增加。張婷等［9］總結(jié)國內(nèi)現(xiàn)有的HBV基因整合研究后認(rèn)為HBV DNA的整合是慢性乙型肝炎轉(zhuǎn)化到肝癌過程中的1個早期事件，可能是在肝細(xì)胞染色體上誘發(fā)癌變的相關(guān)因素?？偨Y(jié)現(xiàn)有的HBV基因整合致癌的機(jī)制基本為三大類:①整合可致宿主細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性增加;②影響宿主基因的功能，如癌基因的過度表達(dá)或抑癌基因的失活等，如果病毒基因整合到宿主抑癌基因區(qū)，則會使抑癌基因失活;②整合可致新的具有致癌作用的病毒-宿主基因的融合蛋白形成［10～12］。

2.2 HBx致癌

HBx是1種由HBV X基因編碼的具有多種調(diào)控功能的病毒蛋白質(zhì)。在HBV的慢性感染過程中，HBV X基因經(jīng)常整合到宿主的基因組中，在許多HBV相關(guān)性肝癌中HBx的表達(dá)非常明顯［13，14］。HBx在肝癌形成中的作用非常復(fù)雜，目前國內(nèi)外研究的熱點主要集中在其對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)、促細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期、黏附分子調(diào)節(jié)等方面。

3 肝癌常用治療手段對HBV的影響

目前HCC的治療呈現(xiàn)多元化的格局。手術(shù)切除、肝移植、肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、局部消融、三維適形放療、分子靶向治療及中醫(yī)藥治療等是HCC患者可選擇的治療手段。

對于早期HCC患者，手術(shù)切除及肝移植是有效的根治性手段，但多數(shù)患者伴嚴(yán)重的肝功能不全或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)切除或肝移植治療。即使外科手術(shù)對腫瘤進(jìn)行了有效切除，腫瘤的復(fù)發(fā)率仍然很高(5年＞70%)［15］。手術(shù)過程中麻醉、肝組織切除、出血、缺氧等均可導(dǎo)致患者術(shù)后免疫力下降，且機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，易導(dǎo)致HBV再激活，誘發(fā)肝臟炎癥。在圍手術(shù)期，特別是未接受抗病毒治療的HCC患者，肝切除術(shù)后體內(nèi)的HBV可再被激活，因此無論患者術(shù)前HBV DNA的水平如何，術(shù)后都應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測［16］。

TACE及局部消融是非手術(shù)適應(yīng)證HCC患者選擇較多的治療措施，其在腫瘤大小、治療性肝功能損傷方面有一定的局限性。Lao等［17］研究 172例接受 TACE治療的 HBsAg陽性的HCC患者后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后14.5%的患者出現(xiàn)HBV的再活化，影響HBV狀態(tài)的主要因素是HBV DNA的基線水平和HBeAg?；熕幬锏膽?yīng)用可致患者機(jī)體免疫力下降，同時由于肝功能的損傷，可以激活患者體內(nèi)的HBV。慢性HBV感染者在接受免疫抑制劑治療或腫瘤化療時常導(dǎo)致HBV復(fù)制的再活動。三維適形放療易引起肝臟的放射性損傷和機(jī)體免疫力下降，可導(dǎo)致HBV重新激活，極易誘發(fā)肝衰竭。

盡管目前已有不少治療方法，但HBV相關(guān)性肝癌的總體預(yù)后仍然較差。除了探索新的治療方法，合理應(yīng)用現(xiàn)有的治療措施外，HBV感染作為貫穿肝癌發(fā)生、發(fā)展全過程的持續(xù)性影響因素，在HBV相關(guān)性肝癌治療中應(yīng)得到充分的重視。

雖然HBV的再激活并不一定都會引起肝功能惡化，但其致HCC復(fù)發(fā)的危險性很大，嚴(yán)密監(jiān)測是十分必要的。早期的干預(yù)治療對防止肝細(xì)胞損傷，減少病毒基因組的整合可能起到有益的作用。初步研究結(jié)果顯示，HCC患者的HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，抗病毒治療可顯著延長HCC患者的生存期［18］。合理的抗病毒治療有助于改善肝功能，降低復(fù)發(fā)率并延長生存期。HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療越來越受到臨床醫(yī)師的重視。

4 抗病毒治療在HBV相關(guān)性肝癌中的作用

目前臨床上常用干擾素α(IFN-α)和核苷(酸)類似物兩大類。臨床一般根據(jù)患者病情、抗病毒強(qiáng)度、耐藥率、藥物價格、不良反應(yīng)、患者依從性等方面進(jìn)行藥物的選擇。

4.1 干擾素α在HBV相關(guān)性肝癌中的作用

干擾素α包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)的功能。干擾素與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。干擾素抗腫瘤的作用包括增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，清除早期惡變細(xì)胞，延遲G1/S期相變，抑制細(xì)胞增殖，避免細(xì)胞凋亡［19］，并且通過JAK/STAT通路誘導(dǎo)抗細(xì)胞增殖信號［20］。

4.1.1 干擾素α可預(yù)防HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生 干擾素α具有預(yù)防HCC發(fā)生的作用。薈萃分析結(jié)果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者［21］。但是較多的HBV相關(guān)性肝癌患者處于肝硬化失代償期，對于失代償期肝硬化患者，IFN-α屬治療的禁忌。雖然干擾素有著嚴(yán)格的適應(yīng)證和禁忌證，且副作用較多，但對代償期肝硬化伴HCC的患者，干擾素仍然是選擇之一。Ikeda等［22］對60例接受干擾素治療的乙肝后肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn)，干擾素可顯著降低血清HBV DNA的水平，從而預(yù)防HCC的發(fā)生。持續(xù)的HBV DNA監(jiān)測對小肝癌(腫瘤直徑≤3 cm)的預(yù)測和早期發(fā)現(xiàn)是有益的。

4.1.2 干擾素α在HBV相關(guān)性肝癌治療中的作用 有學(xué)者對317例接受外科切除術(shù)的HBV相關(guān)性小肝癌(腫瘤直徑≤3 cm)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后IFN-α治療與HCC復(fù)發(fā)獨立相關(guān)，術(shù)后IFN-α治療可顯著降低復(fù)發(fā)的危險性［23］。目前有較多TACE聯(lián)合IFN-α治療HBV相關(guān)性肝癌的文獻(xiàn)報道，均可見切實的療效;與單獨的TACE治療相比，聯(lián)合IFN-α治療可以降低HCC復(fù)發(fā)率并且改善患者的生存期。中晚期HCC患者多次TACE治療聯(lián)合術(shù)后規(guī)律、長期的抗病毒治療可以有效降低HBV DNA載量，明顯降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長生存時間。Zhang等［24］對接受外科切除術(shù)或局部消融的HBV相關(guān)性肝癌患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后接受IFN-α治療可以顯著降低早期復(fù)發(fā)率并改善1年生存率。外科切除或消融術(shù)后的伴代償期肝硬化的HCC患者，干擾素可以降低其腫瘤復(fù)發(fā)率［25］。IFN-α作為外科切除術(shù)、TACE、局部消融后的輔助性治療似乎很有前景，但仍待研究。

4.2 核苷(酸)類似物在HBV相關(guān)性肝癌中的作用

4.2.1 核苷(酸)類似物對降低HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率的作用 乙型肝炎患者治療的目標(biāo)就是為了阻止其向肝硬化及HCC的進(jìn)展。對于達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎患者，早期抗病毒治療有助于延緩疾病的進(jìn)程，降低HCC的發(fā)生率。

目前已上市的核苷(酸)類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋等。

長期口服拉米夫定可降低HBV載量，減少細(xì)胞核內(nèi)HBV DNA的整合，降低乙型肝炎患者的HCC發(fā)生率。隨機(jī)雙盲臨床試驗結(jié)果表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可降低HCC的發(fā)生率［26，27］。Kurokawa等在一項有293例乙肝患者的多中心實驗研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)應(yīng)用拉米夫定治療可以降低乙肝肝硬化患者的HCC發(fā)生率。Eun等也發(fā)現(xiàn)拉米夫定可以持久抑制HBV的復(fù)制，代償期肝硬化患者口服拉米夫定后肝癌發(fā)生率顯著降低［28］。Kobashi等［29］對應(yīng)用恩替卡韋或拉米夫定長期治療的256例慢性乙型肝炎或肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn)，核苷類似物可以長期有效地改善肝功能，經(jīng)過核苷類似物的治療，患者的甲胎蛋白顯著下降至10 ng/m l以下，便于HCC的早期監(jiān)測。

4.2.2 核苷(酸)類似物在HBV相關(guān)性肝癌治療中的作用HBV相關(guān)性肝癌患者多為肝硬化失代償期，可能需要長療程甚至終生抗病毒治療。相關(guān)指南均建議失代償期肝硬化患者選擇耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療。

核苷(酸)類藥物可以提高HBV相關(guān)性肝癌患者術(shù)后的病毒清除率，提高復(fù)發(fā)后再治療的耐受性。日本學(xué)者Toyoda等［30］在對接受TACE治療的89例HBV相關(guān)性肝癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，同時應(yīng)用核苷類似物治療的患者比單一TACE治療的生存期長。近期有研究認(rèn)為血清HBV DNA高水平(≥4 log(10)copies/ml)是HBV相關(guān)性肝癌患者手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的1個極強(qiáng)的危險因素，應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療可以改善肝癌手術(shù)切除后高HBV DNA水平患者的長期結(jié)局。射頻消融治療后的HBV相關(guān)性肝癌患者，應(yīng)用拉米夫定可以安全有效地改善其肝功能，但生存率能否提高仍待深入研究［31］。HBV相關(guān)性肝癌患者如需肝移植，常在移植前應(yīng)用核苷(酸)類似物將HBV DNA降至最低水平，這樣既可降低移植后HBV復(fù)發(fā)的風(fēng)險，又可緩解部分失代償期肝硬化患者的病情。在移植后還需長期應(yīng)用核苷(酸)類似物來預(yù)防HBV的復(fù)發(fā)［32］。

總之，HBV致癌分子機(jī)制研究的不斷深入，將有助于我們明確在防治HCC方面的目標(biāo)。目前國內(nèi)外針對HBV相關(guān)性肝癌患者的抗病毒治療有待進(jìn)一步深入探討。HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療尚停留在臨床研究階段，我們需要更多的大樣本、定期監(jiān)測、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗研究來證實抗病毒治療對HBV相關(guān)性肝癌預(yù)后及復(fù)發(fā)的有益影響。在治療過程中，有關(guān)藥物選擇、劑量以及是否或如何聯(lián)合其他治療手段等很多方面尚未達(dá)成共識，今后的研究如能在上述方面有所突破，將對臨床治療提供更加科學(xué)、規(guī)范的指導(dǎo)。

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