靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

張浩 孫健 （北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院 北京 房山 102442）

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靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

張浩 孫健*（北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院 北京 房山 102442）

靶向給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，是一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的新型給藥系統(tǒng)，使藥物能夠可控性地分布，并于靶區(qū)持續(xù)緩慢地釋放藥物，有效降低其對(duì)正常組織的毒副作用，從而提高療效，降低治療費(fèi)用。靶向給藥制劑應(yīng)用于獸醫(yī)臨床可以避免常規(guī)用藥所產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性及獸藥殘留問題，有著廣闊的應(yīng)用前景。

靶向藥物亦稱靶向給藥系統(tǒng)(targed drug system，TDS or targeted drug clelivery system，TDDS)，是一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的新型給藥系統(tǒng)。靶向藥物制劑能使藥物選擇性地與靶組織在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上發(fā)生反應(yīng)，使藥物能夠可控性地分布，并于靶區(qū)持續(xù)緩慢地釋放藥物，有效降低其對(duì)正常組織的毒副作用，從而提高療效，可一定程度上解決獸藥殘留問題。

靶向給藥系統(tǒng)與其他的制劑類型相比最突出的特點(diǎn)是具有靶向性。該系統(tǒng)按照按載體的形態(tài)和類型可分為微球劑、毫微球劑、脂質(zhì)體、包合物、單克隆抗體偶聯(lián)物；按其靶向機(jī)制可分為生物物理靶向、生物化學(xué)靶向、生物免疫靶向及雙重、多重靶向；按靶向源動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑、前體靶向制劑。

1 被動(dòng)靶向制劑

被動(dòng)靶向即自然靶向，藥物以微粒(脂質(zhì)體、納米粒、微球等)為載體通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官[1]。被動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制為：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)具有豐富的吞噬細(xì)胞，可將一定大小(直徑0.1~3mm)的微粒作為異物攝取于肝、脾；較大直徑(7~30mm)微粒不能濾過毛細(xì)血管床，被機(jī)械截留于肺部；而直徑<50mm的微?？梢酝ㄟ^毛細(xì)血管末梢進(jìn)入骨髓。一般的微粒給藥系統(tǒng)都具有被動(dòng)靶向給藥的性能。微粒給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、納米粒、微球等藥物載體。

1.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體(liposome)是單層或多層脂質(zhì)雙分子膜以同心圓的形式包封而成，類似細(xì)胞膜的微球體。Rahaman等(1976)人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用。由于脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似于生物膜，在機(jī)體內(nèi)能生物降解，作為藥物載體具有選擇性高，靶向性強(qiáng)等特點(diǎn)，使包裹的藥物能選擇性地到達(dá)病變部位、組織和細(xì)胞。脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布取決于脂質(zhì)體的組成、粒徑大小、表面電荷、表面水合度及給藥途徑等。脂質(zhì)體作為靶向給藥系統(tǒng)的載體具有簡(jiǎn)單、無(wú)毒、無(wú)免疫原形等優(yōu)點(diǎn)。Sun等人研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星脂質(zhì)體治療肝癌的效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于游離多柔比星和游離多柔比星加空白脂質(zhì)體混合物[2]。

脂質(zhì)體作為藥物載體具有使藥物靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、延長(zhǎng)藥效、降低藥物毒性、提高療效、避免耐受性、改變給藥途徑等優(yōu)點(diǎn)。但脂質(zhì)體作為藥物載體仍存在對(duì)有些疾病的靶向特征不理想、體內(nèi)穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性欠佳等缺點(diǎn)，因而限制了脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)。近年來(lái)人們研制出長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、聚合膜脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，設(shè)計(jì)開發(fā)了溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體以提高脂質(zhì)體的靶向性。由Celsion公司開發(fā)的多柔比星熱敏靶向脂質(zhì)體(商品名ThermoDox)目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[3]。近年來(lái)，將多種物理化學(xué)原理相結(jié)合所形成的多重敏感型給藥系統(tǒng)是這類給藥系統(tǒng)研究的新動(dòng)向[4]。

1.2 納米粒 納米粒是納米尺度范圍大小的固態(tài)膠體微粒。納米粒具有被動(dòng)靶向性，被動(dòng)靶向的真正靶標(biāo)是細(xì)胞內(nèi)的溶酶系統(tǒng)。載體包裹的藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，并不被直接釋放入全身循環(huán)，而是被網(wǎng)狀系統(tǒng)攝取，60%~ 90%分布在肝臟。通常納米粒能快速?gòu)难呵宄饧诟危瑥亩_(dá)到降低毒性、提高療效的目的[5]。Tian等制備了甘草次酸修飾的PEG-殼聚糖納米粒，藥物靜脈注射后3h，仍有51.3%的藥物聚集在肝臟，是非修飾納米粒的2.2倍，能有效抑制H22荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[6]。

納米粒具有緩釋性、穩(wěn)定性、安全性、靶向性好的優(yōu)點(diǎn)。目前人工合成的高分子材料和天然高分子材料作為制備納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料，二者各有利弊，天然分子材料毒性低，生物相容性好，但成分復(fù)雜，批間差異大，純化困難；人工合成的高分子材料純度高，性能易控制，可選擇性強(qiáng)，但存在未知毒性，生物相容性差的缺點(diǎn)，所以對(duì)載體材料的開發(fā)是目前研究的重點(diǎn)。Shen等[7]報(bào)道了一種低毒且易降解的聚β-氨基酯與聚乙二醇形成的共聚物(BAE-PEG)，以這種材料制成的納米粒對(duì)pH比較敏感，具有腫瘤靶向的作用，能夠?qū)⑺幬锇邢蛲哆f到腫瘤細(xì)胞質(zhì)中。Vergoni等人[8][9]研究表明用多肽Gly-L-Phe-D-Thr-Gly-L-Phe-L-Leu-L-Ser(O-β-D-gluc-ose)-CONH修飾的丙交酯乙交酯共聚物制備的納米粒能夠作為藥物的載體，研究表明，靜脈給藥后，模型藥洛哌丁胺可以到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，與以前報(bào)道的載藥納米粒相比，這種載藥納米粒的藥效更強(qiáng)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

1.3 微球 微球是藥物和其他活性成分溶解或分散在明膠、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，經(jīng)固化而形成的微小球狀實(shí)體的固體骨架物，其直徑大小不一，不同粒徑范圍的微球針對(duì)性地作用于不同的靶組織。Harsha等[10]將氧氟沙星和白蛋白(1:1)的水溶液加入到芝麻油中，得到粒徑在11.32mm左右的油包水型氧氟沙星白蛋白微球，其載藥量和載藥率分別為66.95%和94.8%，靜脈注射這種氧氟沙星白蛋白微球15min后，測(cè)得小白鼠肺部氧氟沙星的濃度為432mg/g而對(duì)照組小鼠肺部氧氟沙星白蛋白微球的最大濃度僅為1.32mg/g，表明氧氟沙星白蛋白微球具有肺靶向。李軍等人[11]采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備了恩諾沙星肺靶向明膠微球，制備出的恩諾沙星明膠微球符合肺靶向給藥系統(tǒng)的要求，具有較好的緩釋性和肺靶向性。

2 主動(dòng)靶向制劑

主動(dòng)靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別，或其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合等。主動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制為通過周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，如抗體識(shí)別、受體識(shí)別、免疫識(shí)別等將藥物導(dǎo)向特異的識(shí)別靶。有人形象地將主動(dòng)靶向制劑稱為“藥物導(dǎo)彈”?？贵w識(shí)別是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的組織或器官。受體識(shí)別是因?yàn)轶w內(nèi)某些組織和器官中存在一些特殊的受體，能選擇性地識(shí)別具有特異性的配體，利用受體與配體的專一性結(jié)合，將藥物與配體共價(jià)結(jié)合制成共軛物，就可將藥物導(dǎo)向特定的靶組織。

2.1 受體介導(dǎo)的靶向給藥 利用細(xì)胞表面的受體設(shè)計(jì)靶向給藥系統(tǒng)是最常見的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)。去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)是一種跨膜糖蛋白，它存在于哺乳動(dòng)物的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上。其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細(xì)胞、清除脂蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，ASGPR能特異性地識(shí)別N-乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用這些特性可以將一些外源的功能性物質(zhì)經(jīng)過半乳糖等修飾后，定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用。Wang等[12]用聚乙烯乙基磷酸(ethyl ethylene phosphate)與聚ε-己內(nèi)酯(ε-caprolactone)制得了活性微粒的二嵌段共聚物，然后用半乳糖胺對(duì)微粒表面進(jìn)行修飾，得到了對(duì)表面表達(dá)有唾液糖蛋白受體 (ASGP-R)的HepG2細(xì)胞的靶向配體微粒。該甘露糖胺配體通過與HepG2細(xì)胞表面ASGP-R的識(shí)別、結(jié)合，進(jìn)而發(fā)生受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)量標(biāo)記有熒光染料若丹明123微粒的數(shù)量，結(jié)果顯示細(xì)胞的內(nèi)吞作用活躍。

2.2 抗體介導(dǎo)的靶向給藥 未與抗體偶聯(lián)的小分子藥物是通過轉(zhuǎn)運(yùn)(主動(dòng)或被動(dòng))進(jìn)入細(xì)胞的，而與抗體偶聯(lián)的藥物利用靶細(xì)胞表面特異性抗原，通過抗原抗體識(shí)別等生物特異性作用。使免疫偶聯(lián)物直接定位于靶細(xì)胞的細(xì)胞膜，發(fā)揮其藥理作用。也可通過靶細(xì)胞內(nèi)吞作用形成內(nèi)吞體進(jìn)入胞內(nèi)，在胞漿或細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其藥理作用。內(nèi)吞體進(jìn)入胞漿后與溶酶體結(jié)合，而溶酶體內(nèi)存在大量的水解酶、脂酶及pH值較低(溶酶體內(nèi)州值為4.8，胞漿及胞外為7.4)，從而有利于抗體與藥物之間的結(jié)合鍵斷裂，使解離后的藥物恢復(fù)其固有的性質(zhì)，發(fā)揮藥效。許多研究表明，與相應(yīng)的游離藥物相比，偶聯(lián)物一般具有更高的療效或較低的毒性。Mende1SO加(1997)報(bào)道，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在人鱗癌、乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤等均有較高的表達(dá)，抗EGFR的單克隆抗體與長(zhǎng)春堿衍生物的偶聯(lián)物在裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出良好的抗癌效果，抗EGFR的人鼠嵌合抗體已進(jìn)入臨床研究。徐鳳華等[13]利用己二酰肼制備腙鍵連接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其與單抗交聯(lián)制得偶合物，偶合物較好地保留了抗體活性，體外細(xì)胞毒性較游離藥物略有下降，但表現(xiàn)出單抗介導(dǎo)的靶細(xì)胞選擇性殺傷作用，為其進(jìn)一步制備細(xì)胞靶向的腫瘤化療藥物奠定了基礎(chǔ)。卓如意等人[14]，將硫酸慶大霉素與抗大腸埃希菌抗體用化學(xué)修飾劑進(jìn)行偶聯(lián)，再經(jīng)化學(xué)方法處理，按制劑學(xué)原理制備成靶向硫酸慶大霉素。用硫酸慶大霉素做對(duì)照，進(jìn)行體外抗菌試驗(yàn)，檢測(cè)靶向硫酸慶大霉素對(duì)大腸埃希菌的抗菌效果。結(jié)果表明，靶向硫酸慶大霉素的最低抑菌濃度(MIC)為0.02mg/ml，硫酸慶大霉素的最低抑菌濃度(MIC)為0.4mg/ml，靶向硫酸慶大霉素的抑菌效果明顯優(yōu)于硫酸慶大霉素。

3 前體靶向制劑

前體靶向即活性藥物衍生成的藥理惰性物質(zhì)的前體藥物，前體藥物能在體內(nèi)的靶器官或靶組織經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使藥理惰性物質(zhì)再生為活性的母體藥物而僅在靶器官或靶組織發(fā)揮正常的藥理作用，在非靶組織則不能。前體靶向的源動(dòng)力在于不同器官或組織的特異的化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)的選擇作用。

有研究將5-氨基水楊酸通過氮雙鍵與具有靶向黏附成分的單體和高分子聚合物聯(lián)結(jié)制成側(cè)鍵共軛物即前體藥物，該共軛物口服后黏附于結(jié)腸黏膜表面并逐漸水解，其偶氮雙鍵釋放出5-氨基水楊酸，而無(wú)生理活性的高分子聚合物會(huì)逐漸排出體外，因此具有較好的結(jié)腸靶向特異性[15]。

4 前景展望

近年來(lái)，藥劑學(xué)已經(jīng)由普通的注射劑、片劑、散劑等向緩釋、控釋、靶向制劑發(fā)展。靶向制劑是藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，是一種新型的、理想的給藥方式，利用靶向給藥系統(tǒng)的特性，可以較為精確的控制藥物釋放到特定的組織、器官或細(xì)胞，延長(zhǎng)藥物的傳遞過程，長(zhǎng)時(shí)間的保持靶區(qū)的藥物濃度，具有毒性小，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。用于獸醫(yī)臨床亦可避免常規(guī)用藥產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性及畜產(chǎn)品的獸藥殘留問題，有著廣闊的應(yīng)用前景。

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（2012–06–04）

北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院科研項(xiàng)目資助，編號(hào)LY-YF-12-16。

S859.5

A

1007-1733(2012)07-0078-03