唐氏綜合征血清學(xué)產(chǎn)前篩查的研究進(jìn)展

章 靜，陳 軍，浦 震綜述，湯廣宇 審校

(淮南市婦幼保健院檢驗(yàn)科，安徽 淮南232007)

唐氏綜合征(Down’s syndrome,DS)又稱為21-三體綜合征或先天愚型，是由于21號(hào)染色體異常引起的常染色體疾病，新生兒發(fā)病率在1/700～1/800[1]。由于患病胎兒2/3在孕早期自發(fā)流產(chǎn)，故實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)字。該病尚缺乏有效的治療手段,在妊娠早期或中期進(jìn)行唐氏篩查，及早發(fā)現(xiàn)高危妊娠并進(jìn)行產(chǎn)前診斷可以大大降低唐氏綜合征的發(fā)病率。本文就孕早期和孕中期的產(chǎn)前篩查血清學(xué)標(biāo)記物、篩查方案以及篩查策略在臨床上的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 唐氏篩查的效果評(píng)價(jià)指標(biāo)

唐氏篩查指標(biāo)或方案的評(píng)價(jià)，通常采用中位數(shù)值的倍數(shù)(MOM)、檢出率、精密度、假陽性率、假陰性率、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值為指標(biāo)[1]。任何標(biāo)記物的值都可以用MOM值表示，它由標(biāo)記物的測(cè)量值除以相同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的同樣孕周正常孕婦的中位數(shù)值得來。采用MOM值使不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值之間的系統(tǒng)誤差得到補(bǔ)償；檢出率(DR)升高的同時(shí)，通常伴隨著高假陽性率，衛(wèi)生部2010年發(fā)布的 《胎兒常見染色體異常與開放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》(以下簡(jiǎn)稱《標(biāo)準(zhǔn)》)中規(guī)定，假陽性率控制在5%時(shí)比較不同試驗(yàn)的檢出率；篩查試驗(yàn)的陽性預(yù)測(cè)值為篩查陽性病例中的真陽性率，與發(fā)病率正相關(guān)，發(fā)病率越高，陽性預(yù)測(cè)值也越高。唐篩的陽性預(yù)測(cè)值應(yīng)在0.5%之內(nèi)；精密度以變異系數(shù)CV%為代表，批內(nèi)CV%﹤3%，批間﹤5%[1]。

2 唐氏篩查的血清學(xué)篩查標(biāo)記物

2.1 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)1974年由Lin等首次描述。來源于胎盤的一種糖蛋白，是當(dāng)前早孕期血清學(xué)篩查首選標(biāo)記物，健康孕婦體內(nèi)PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到臨產(chǎn)，在異常妊娠早期其中位數(shù)較低，在中期妊娠時(shí)較正常者無差異，PAPP-A值偏低是唐氏綜合征妊娠孕早期 (孕10～13周)指標(biāo)，2005年，美國(guó) FASTER(First And Second Trimester Evaluation of Risk for Aneuploidy，早中孕期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)研究小組報(bào)道[2]，單用PAPP-A進(jìn)行孕早期唐篩，在假陽性率5%情況下，檢出率可達(dá)37%～51%，MOM值在0.42～0.53之間。2008年，香港李之朋等[3]報(bào)道，妊娠11～14周，PAPP-A結(jié)合母體年齡，在假陽性率5%情況下，檢出率可達(dá)52%。

2.2 游離β-人類絨毛膜促性腺激素 (F-β-hCG)絨毛膜促性腺激素(hCG)是胎盤滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，由α和β亞基組成。F-β-hCG占總hCG的1%～8%，在早孕期篩查較總hCG好，在中孕期F-β-hCG與hCG的篩查效果接近。β-hCG對(duì)染色體異常較為敏感。鐘萍等[4]認(rèn)為β-hCG唐氏篩查時(shí)升高50%，對(duì) 13、18三體綜合征也很敏感，F(xiàn)ASTER研究小組認(rèn)為，單用F-β-hCG進(jìn)行孕早期唐篩，假陽性率5%時(shí)，檢出率可達(dá)22～29%，MOM值在1.89～2.23之間[2]。英國(guó)的SURUSS(Serum Urine and Ultrasound Screening Study，血清尿液和超聲篩查研究)研究小組報(bào)道，在同樣的假陽性率下，從孕10周到孕13周，檢出率從19%(孕10周)升高到44%(孕13周)[5]，國(guó)內(nèi)很多大樣本研究也肯定血清β-hCG是診斷三體性胎兒的有效指標(biāo)，也是目前出現(xiàn)的唯一一個(gè)在早孕期和中孕期篩選唐氏綜合征都有特異性的血清標(biāo)志物[5-7]。

2.3 甲胎蛋白 (AFP)AFP血清標(biāo)記物用于產(chǎn)前篩查最早開始于1974年，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)孕中期母血AFP升高與胎兒神經(jīng)管缺損(NTD)的發(fā)生有關(guān)，AFP過低與唐氏綜合征的 發(fā)生關(guān)系密切。AFP主要在胎兒肝臟和卵黃囊中形成，孕早期即可測(cè)出母血中的AFP，孕14～20周AFP濃度呈線性增高，20周后漸漸下降，故孕 母血清和胎兒羊水中AFP都在孕中期(孕14～20周)測(cè)定。但是華北煤炭醫(yī)學(xué)院左振偉等[8]卻有不同觀點(diǎn)，認(rèn)為胎兒肝細(xì)胞合成的AFP在孕16周左右才可以在母血中測(cè)出，F(xiàn)-βhCG在孕20周時(shí)穩(wěn)定，故不建議將唐氏篩查的時(shí)間提早至孕14周。在懷有DS患兒的孕婦在孕中期其血清AFP濃度平均下降了25%。關(guān)于胎兒染色體異常引起AFP下降的確切原因尚不清楚，可能是由于這類胎兒發(fā)育不成熟，合成和分泌AFP的能力下降所致。FASTER認(rèn)為孕中期受累妊娠AFP的MOM值中位數(shù)AFP為0.74(95%可信區(qū)間為0.67～0.82)，在假陽性率為5% 時(shí)檢出率為33～36.9%?？梢?，雖然AFP是最早用于DS篩查的血清指標(biāo)，但其篩查效果并不理想。

2.4 游離雌三醇(uE3)游離雌三醇(uE3)是胎盤來源的一種類固醇激素，在母體血清中，雌三醇以共價(jià)物形式存在時(shí)，容易受到肝腸循環(huán)的影響，還能以游離形式存在，uE3占總雌三醇的9%，uE3循環(huán)半衰期為20～30min，所以能更快速地反映胎盤功能。正常妊娠的時(shí)候，uE3升高直到臨產(chǎn)。受DS影響的孕婦血清uE3明顯降低30%，uE3變化的機(jī)制不清楚，推測(cè)可能是由于患兒部分或全部臟器不成熟所致[2,3]。FASTER認(rèn)為孕中期受累妊娠的uE3的MOM值中位數(shù)AFP為0.61(95%可信區(qū)間為0.55～0.67)，當(dāng)假陽性率為5%時(shí)，其檢出率為41%[2]。uE3在孕中期變化最大，故必須正確核對(duì)孕周[9，10]。

2.5 抑制素-A(Inhibin-A)抑制素-A是卵巢分泌的一種蛋白，可選擇性地抑制垂體促卵泡刺激素(FSH)的分泌，也可以監(jiān)測(cè)孕母的卵巢功能。在DS孕中期時(shí)，抑制素-A可以升高2倍以上。SURUSS研究小組認(rèn)為[5]，抑制素-A主要用于孕中期篩查。單獨(dú)檢測(cè)孕中期母血Inhibin-A水平對(duì)DS篩查的檢出率為62%。它加盟DS篩查后使得檢出率提高了10%，而假陽性率不增加。因此，抑制素-A常常用在血清四聯(lián)篩查 (AFP+F-β-hCG+uE3+抑制素-A)時(shí)，同時(shí)，F(xiàn)ASTER小組也認(rèn)為，假陽性率5%時(shí)，孕中期四聯(lián)篩查檢出率可達(dá)86%。

2.6 新的血清標(biāo)記物

2.6.1 去整合素金屬蛋白酶-12(ADAM-12)去整合素金屬蛋白酶-12(ADAM-12)是一種新的孕早期標(biāo)記物[5]，僅在妊娠期母血中檢測(cè)到。孕母血中ADAM-12自8到10周開始出現(xiàn)，并隨著孕周的進(jìn)展而增加。而在DS妊娠早孕期ADAM-12水平降低，研究認(rèn)為它的MOM值為0.14(95%可信區(qū)間為0.01～0.76)，單用ADAM-12結(jié)合母體年齡篩查DS，在假陽性率2%情況下，檢出率可達(dá)82%，孕早期ADAM12和PAPP-A雙聯(lián)篩查DS的檢出率可達(dá)91%，可見，ADAM-12是一種很好的孕早期唐氏篩查指標(biāo)，但是敏感性和特異性還有待進(jìn)一步研究。

2.6.2 妊娠特異性蛋白(SP1)SP1由合體滋養(yǎng)層分泌，大約受精后10d即可出現(xiàn)在母血中，隨妊娠的進(jìn)行而上升。可存在羊水、乳汁和胎血中，在母血中濃度最高。當(dāng)末次月經(jīng)不確定時(shí)，測(cè)定母血妊娠特異性蛋白(SP1)可以確定胎齡和預(yù)產(chǎn)期，還可用于雙胎的早期診斷。在早孕階段利用母血SP1下降可篩查出43%的染色體異常兒，假陽性率5%[6]。

2.6.3 抗中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶 (NR-NAP)90年代初有人發(fā)現(xiàn)母體血清中的NR-NAP與胎兒DS相關(guān)，但NR-NAP需用免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè)，操作相對(duì)復(fù)雜，故推廣有一定難度，但其陽性檢出率可高達(dá)79%，被認(rèn)為是所有已發(fā)現(xiàn)的血清標(biāo)記中，單項(xiàng)陽性檢出率最高的一個(gè)標(biāo)記。近期有人采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，方法較以前簡(jiǎn)便，但報(bào)道很少。

2.6.4 侵入性滋養(yǎng)細(xì)胞抗原 (ITA)ITA是hCG的一種高度糖苷化形式，是最具意義的hCG類標(biāo)記物之一，是DS孕中期的篩查標(biāo)記物。

2.6.5 嗜酸性主要堿性蛋白的前體(pro-MBP)pro-MBP與PAPP-A有關(guān)，但其濃度超過PAPP-A的4倍，是DS孕早期的篩查標(biāo)記物。胎盤生長(zhǎng)因子和胎盤泌乳素等也有零星報(bào)道。這些新的血清標(biāo)記物都與唐氏綜合征篩查有關(guān)，但還未有足夠的資料證明它們是有效的指標(biāo)，有待于進(jìn)一步大樣本試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 唐氏篩查的其他篩查指標(biāo)

3.1 年齡 通常孕婦年齡超過35歲被認(rèn)為是一個(gè)篩查指標(biāo)，但實(shí)際上，80%的DS患兒的母親年齡都小于35歲?？梢妴为?dú)應(yīng)用孕婦年齡作為篩查方法非常不可靠，但聯(lián)合其他篩查指標(biāo)能獲得較高的檢出率。1988年Wald等首次利用母血清AFP、uE3、hCG結(jié)合孕齡對(duì)唐氏綜合征進(jìn)行篩查[11]，獲得了60%陽性檢出率、5%的假陽性率。現(xiàn)在，無論何種篩查方案，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)時(shí)都要考慮孕婦的年齡。

3.2 超聲篩查指標(biāo),胎兒頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency,NT)超聲檢測(cè)NT是胎兒頸部脊柱軟組織和皮膚之間的皮下透明層。NT是目前孕早期篩查DS最為常見和有效的超聲指標(biāo)。目前公認(rèn)的正常胎兒在11～14周時(shí)B超下的NT均值為3mm,范圍在2～4mm[12]。在孕早期10～14周，DS患兒明顯增厚，國(guó)內(nèi)李之朋等[3]報(bào)道，年齡+NT篩查，假陽性率5%條件下，DS的檢出率為69.3%。

4 唐氏篩查的聯(lián)合篩查方案

由于迄今為止發(fā)現(xiàn)的血清標(biāo)記物在單獨(dú)使用時(shí)，大都存在檢出率不高，假陰性、假陽性不低等缺陷，所以近期人們更注重的是多項(xiàng)標(biāo)記的聯(lián)合應(yīng)用來彌補(bǔ)上述缺陷。雖然從理論上講只要被選用的標(biāo)記物彼此不重復(fù)，那只要其與篩查的疾病有一定的相關(guān)性，則選用的標(biāo)記物越多，陽性檢出率就越高。但從經(jīng)濟(jì)上及臨床實(shí)際應(yīng)用的角度，并非選用的標(biāo)記物越多越好，應(yīng)在使用相對(duì)少的標(biāo)記物的情況下，尋求效益的最大化，故除了研究，實(shí)際用于聯(lián)合篩查的標(biāo)記物一般為2～4個(gè)，分別用在孕早期和孕中期。

4.1 孕早期(11～13周)篩查方案[1-5]

4.1.1 早孕期二聯(lián)篩查方案 (PAPP-A+β-hCG)1999年由Cuckle提出，為早孕期DS篩查首選方案，是最好的早孕期篩查方案，PAPP-A與β-hCG組合在孕早期時(shí)DS的陽性檢出率最高可達(dá)63%[3]。

4.1.2 早孕期三聯(lián)篩查方案 (PAPP-A+F-β-hCG+NT)從1999年10月至2002年12月，美國(guó)FASTER研究組對(duì)38167名病人做了唐氏篩查，發(fā)現(xiàn)：假陽性率5%時(shí)，孕11、12、13周的孕早期三聯(lián)(PAPP-A+F-β-hCG﹢NT)聯(lián)合篩查DS的檢出率分別為：87%、85%和82%。因而早孕期三聯(lián)篩查方案的檢出率最理想。國(guó)內(nèi)常穎等[6]對(duì)500例妊娠11-13周婦女進(jìn)行PAPP-A+F-β-hCG﹢NT三聯(lián)孕早期篩查，高風(fēng)險(xiǎn)為6例，3例為DS患兒。因例數(shù)有限，檢出率不能得出。但就目前的樣本量來看，聯(lián)合檢測(cè)檢出率較高。

4.2 孕中期(15～20周)篩查方案

4.2.1 中孕期三聯(lián)標(biāo)記組合方案 (AFP+β-hCG+uE3)中孕期三聯(lián)標(biāo)記組合方案是最先被使用的中孕期篩查組合。孕中期篩查在國(guó)內(nèi)非常普遍[7,10,13,14]，左振偉等[8]給2880例孕中期婦女進(jìn)行AFP+F-β-hCG+uE3三聯(lián)篩查，檢出率提高到60%～70%。這種檢測(cè)方法簡(jiǎn)便易行、費(fèi)用低廉,曾被認(rèn)為是最有效的篩查措施。

4.2.2 中孕期二聯(lián)標(biāo)記組合方案(AFP+β-hCG)研究報(bào)道,在孕中期對(duì)孕婦行二聯(lián)篩查[7],假陽性率為5%時(shí)，檢出率為63%。二聯(lián)篩查與三聯(lián)篩查相比,其檢出率低且假陽性率高,但由于其篩查的實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用相對(duì)較低,且篩查指標(biāo)少產(chǎn)生誤差小，因而目前臨床應(yīng)用范圍比較廣。

4.2.3 孕中期四聯(lián)標(biāo)記組合方案 (AFP+β-hCG+uE3+Inhibin-A)對(duì)孕15～18周的妊娠婦女行中孕期四聯(lián)篩查，假陽性率為5%時(shí),檢出率為81%[5]。該篩查方案與二聯(lián)和三聯(lián)篩查相比,提高了檢出率，但是該方案篩查的指標(biāo)多、增加了篩查成本且統(tǒng)計(jì)分析復(fù)雜，在我國(guó)基層地區(qū)很難大范圍推廣。

5 唐氏綜合征的篩查策略

近年來，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者開始探討將早孕期篩查與中孕期篩查相結(jié)合的篩查策略[5,8,15-17]，包括整合篩查和序貫篩查。

5.1 整合篩查 1999年Wald等提出整合篩查概念，它指綜合孕早期篩查方案及中孕期篩查的結(jié)果來計(jì)算孕婦DS妊娠的風(fēng)險(xiǎn)率。包括先在孕早期(孕10～13周)為病人提供早孕篩查，但不告知篩查結(jié)果，再在孕15～20周做中孕期篩查，只有在所有的篩查都完成后才向病人提供一個(gè)結(jié)果。血清學(xué)整合篩查加上NT,就是完整的整合篩查，將所有的標(biāo)志物綜合進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，使得整合篩查具有高檢出率和低假陽性率。SURUSS公布這種整合篩查方法可以使假陽性率減少至2.6%，而檢出率為90%，有效的減少了有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷率。對(duì)于那些早孕期篩查結(jié)果陽性而錯(cuò)過早孕期產(chǎn)前 診斷的孕婦，整合篩查是最安全有效的篩查策略，但是，它也使得篩查成本增加，而且兩次檢測(cè)的時(shí)間相隔太長(zhǎng)，增加了孕婦的焦慮情緒；也使早孕期篩查結(jié)果陽性的孕婦失去早期診斷的時(shí)機(jī)。

5.2 序貫篩查 序貫篩查是整合篩查策略的優(yōu)化，在孕早期為病人提供三聯(lián)篩查，孕中期提供四聯(lián)篩查，每次篩查后都向病人提供結(jié)果。分為獨(dú)立序貫篩查、階段序貫篩查和酌情序貫篩查三種。獨(dú)立序貫篩查是指分開計(jì)算早孕期和中孕期的篩查風(fēng)險(xiǎn)率，分別決定是否為DS妊娠高風(fēng)險(xiǎn)，這種方案檢出率雖然高卻增加假陽性率至17%。階段序貫篩查是指對(duì)早孕期篩查結(jié)果設(shè)定切割值，對(duì)切割值以上的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦推薦早孕期產(chǎn)前診斷，對(duì)切割值以下的孕婦繼續(xù)中孕期篩查，根據(jù)早、中孕期篩查結(jié)果再計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)，它比整合篩查高效，在假陽性率5%時(shí)檢出率為95%。缺點(diǎn)是會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)結(jié)果，容易讓患者混淆。

酌情序貫篩查是指根據(jù)早孕期篩查結(jié)果設(shè)定切割值，將孕婦分為極高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和極低風(fēng)險(xiǎn)三組，僅對(duì)中風(fēng)險(xiǎn)組繼續(xù)行中孕期篩查，整合早、中孕期篩查結(jié)果來判斷是否需要進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷，對(duì)極高風(fēng)險(xiǎn)組直接建議行產(chǎn)前診斷，極低風(fēng)險(xiǎn)組則終止產(chǎn)前篩查，F(xiàn)ASTER研究的結(jié)論是在假陽性率5%時(shí)檢出率為88%～94%，因此被認(rèn)為是目前最好的篩查策略，但要注意早孕期的風(fēng)險(xiǎn)切割值的設(shè)定直接影響篩查的檢出率，在大規(guī)模的臨床應(yīng)用時(shí) ，要充分考慮到這一點(diǎn)。

6 我國(guó)唐氏篩查的現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)產(chǎn)前篩查起步較晚，2002年才正式制定了產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法，當(dāng)前技術(shù)水平普遍比較低，篩查覆蓋面不夠廣，國(guó)內(nèi)開展較多的是唐氏綜合征的孕中期篩查與診斷以及TORCH感染的診斷，但孕中期篩查在我國(guó)人群的覆蓋率才10%[12,18]，多數(shù)都采用AFP+β-hCG二聯(lián)方案，檢出率低，只有63%，遠(yuǎn)低于國(guó)外的孕早期唐篩的檢出率(85%左右)。不同種族間血清標(biāo)志物水平有差異[19]，直接引進(jìn)國(guó)外的數(shù)據(jù)和軟件會(huì)造成數(shù)據(jù)的偏倚，目前，我國(guó)剛建立了基于漢族人群的中孕期篩查的血清標(biāo)志物參考數(shù)據(jù)，但早孕期的標(biāo)志物參考數(shù)據(jù)尚未建立。同時(shí)孕婦在篩查期間發(fā)生的自然流產(chǎn)也能導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚，所以更加大了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的難度。只有樣本量足夠大，檢測(cè)值和信息準(zhǔn)確，才能盡量控制誤差[20，21]。

相對(duì)于血清學(xué)指標(biāo)而言，超聲指標(biāo)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性差，受胎位、孕婦體形、醫(yī)生的技術(shù)水平等多種因素影響[22,23]，國(guó)內(nèi)目前沒有統(tǒng)一的NT厚度的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且測(cè)量者間的技術(shù)水平差異較大，這是制約早期篩查的主要因素。

綜上所述，血清標(biāo)記物篩查作為一種產(chǎn)前篩查手段，因其無創(chuàng)傷性、操作直接簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉、篩查范圍廣、篩查時(shí)間早，在高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的篩查和監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮了越來越重要的作用，展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景，隨著研究的進(jìn)一步深入，篩查指標(biāo)的增多，篩查手段及聯(lián)合方案的逐漸完善，檢出率逐漸升高，血清標(biāo)記物篩查有望成為今后無侵入性的產(chǎn)前診斷的主要手段[24]。對(duì)提高人口素質(zhì)具有特別重要的意義。

[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).胎兒常見染色體異常與開放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn).第1部分:中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查[S]北京：中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2010：1-9.

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