HER-2陽性乳腺癌靶向治療藥物研究進(jìn)展

李梅

HER-2陽性乳腺癌靶向治療藥物研究進(jìn)展

李梅

乳腺癌；HER-2分子；靶向治療

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤[1]，雖然病死率近年有下降趨勢(shì)，但在我國乳腺癌的發(fā)病率卻仍然不斷上升，尋找新的治療及預(yù)防方法刻不容緩[2]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，從分子水平認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，已經(jīng)越來越深入、透徹。目前將乳腺癌分類為乳腺導(dǎo)管A型（Luminal A）、乳腺導(dǎo)管B型 （Luminal B）、HER-2陽性型（HER-2 positive）和基底細(xì)胞型（Basal-like）四種亞型[3]，治療也應(yīng)據(jù)此進(jìn)入分類治療的時(shí)代。

研究發(fā)現(xiàn)HER-2基因在20%～25%乳腺癌患者中擴(kuò)增，其過度擴(kuò)增與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著重要關(guān)聯(lián)[4]。針對(duì)乳腺癌HER-2的分子靶向治療是近年來出現(xiàn)的繼化療和內(nèi)分泌治療后的又一有效的治療手段。本文就以HER-2為靶點(diǎn)的抗乳腺癌分子靶向治療藥物加以綜述。

1 單克隆抗體

1.1 曲妥珠單克隆抗體 曲妥珠單克隆抗體（trastuzumab）是人源化的重組抗HER-2單克隆抗體，是一個(gè)95%來自人和5%來自鼠的IgG抗體。曲妥珠單克隆抗體能夠選擇性作用于HER-2的細(xì)胞外部分，通過阻斷HER-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、降低細(xì)胞膜HER-2蛋白濃度、加速HER-2受體蛋白降解、參與抗血管生成作用導(dǎo)致細(xì)胞生長受抑制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以及通過ADCC誘導(dǎo)機(jī)體殺死腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單克隆抗體是針對(duì)HER-2靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的第一個(gè)分子靶向藥物，明顯提高了HER-2陽性乳腺癌的治療效果，開始了乳腺癌分子靶向治療的新時(shí)代。目前曲妥珠單克隆抗體已被FDA批準(zhǔn)用于HER-2陽性乳腺癌的晚期解救治療、輔助治療及新輔助治療[5]。

研究證實(shí)，對(duì)于HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的優(yōu)化治療，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單克隆抗體不但可以提高有效率和中位無進(jìn)展生存，而且可以延長患者的總生存期[6，7]。德國GBG26Ⅲ期臨床研究顯示，對(duì)于HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在曲妥珠單克隆抗體治療失敗后，與卡培他濱單藥相比，繼續(xù)聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體和卡培他濱，可提高近一倍的反應(yīng)率，無進(jìn)展生存和總生存期也明顯延長[8]。這一證據(jù)提示含曲妥珠單克隆抗體方案治療進(jìn)展并不等于曲妥珠單克隆抗體耐藥，更換其它化療藥物并繼續(xù)曲妥珠單克隆抗體治療，可進(jìn)一步獲益。

此外，曲妥珠單克隆抗體不僅能和化療藥物聯(lián)合，也能和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合一線治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。TAnDEM研究證實(shí)，與芳香化酶抑制劑單藥相比，聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體和芳香化酶抑制劑，臨床獲益率和總生存期都顯著改善[9]。但是由于化療聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體的療效更好，目前推薦對(duì)于HER-2和激素受體同時(shí)陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，首選化療聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體，內(nèi)分泌治療聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體僅適用于不適合化療的患者。

多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究的結(jié)果確立了曲妥珠單克隆抗體在早期HER-2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療中的地位。HERA試驗(yàn)顯示，HER-2陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后應(yīng)用1年曲妥珠單克隆抗體組與觀察組比較，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，2年內(nèi)無復(fù)發(fā)，生存期明顯延長[10]。BCIRG006研究的最新結(jié)果顯示，聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體輔助治療與單用化療相比，無論化療方案是否含有蒽環(huán)類藥物，均可明顯延長無病生存及總生存期[11]。對(duì)于曲妥珠單克隆抗體在輔助治療中究竟是與化療聯(lián)合還是序貫應(yīng)用，NCCTG N9831試驗(yàn)的最新研究結(jié)果顯示，與序貫使用相比，聯(lián)合使用可進(jìn)一步降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。

NOAH臨床研究比較了曲妥珠單克隆抗體在HER-2陽性乳腺癌新輔助治療中的療效，結(jié)果顯示與單純新輔助化療相比，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體可以明顯提高病理完全緩解率，并且可以改善患者的總生存期[13]。

盡管曲妥珠單克隆抗體取得了令人矚目的療效，但是仍有部分患者會(huì)有原發(fā)或繼發(fā)耐藥。目前，克服其耐藥的研究已成為乳腺癌靶向治療研究的熱點(diǎn)。

1.2 帕妥珠單克隆抗體 帕妥珠單克隆抗體（pertuzumab）是繼曲妥珠單克隆抗體之后第2個(gè)以HER-2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，與HER-2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，阻止配基誘導(dǎo)的HER-2二聚體的形成，繼而阻斷信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。根據(jù)曲妥珠單克隆抗體和帕妥珠單克隆抗體的作用機(jī)制，兩者具有明顯的協(xié)同效應(yīng)。Baselga等[14]研究報(bào)告聯(lián)合帕妥珠單克隆抗體可以增加曲妥珠單克隆抗體的療效，這項(xiàng)臨床研究納入曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合常規(guī)化療失敗、HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療，客觀反應(yīng)率為24.2%，臨床反應(yīng)率為50%，不良反應(yīng)輕到中度，患者可以耐受。2010年SABCS公布了采用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合用于HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療研究結(jié)果，兩種抗體聯(lián)合多西他賽組的病理完全緩解率達(dá)45.8%，明顯高于曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合多西他賽組。

2 酪氨酸激酶抑制劑

2.1 拉帕替尼 拉帕替尼（lapatinib）是一個(gè)口服的、可逆的能同時(shí)抑制HER-1和HER-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑。這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的生物學(xué)效應(yīng)，明顯優(yōu)于僅抑制其中一個(gè)靶點(diǎn)的藥物。作為一種小分子藥物，拉帕替尼可以通過血腦屏障，從而可能對(duì)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行有效的治療。2007年美國FDA批準(zhǔn)拉帕替尼上市，用于治療HER-2陽性的晚期乳腺癌，是繼曲妥珠單克隆抗體后第二個(gè)乳腺癌分子靶向治療藥物。

EGFl00151臨床研究，比較了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和卡培他濱單藥用于既往應(yīng)用過蒽環(huán)類、紫杉類聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體失敗的HER-2陽性的晚期乳腺癌療效[15]。研究結(jié)果表明，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療含有曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療失敗的乳腺癌患者優(yōu)于單用卡培他濱，聯(lián)合組無進(jìn)展生存和總生存期均明顯延長，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯降低。顯示拉帕替尼是對(duì)HER-2陽性乳腺癌治療有效的靶向藥物，并且為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療途徑。0’Shaughnessy等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚期乳腺癌患者，繼續(xù)曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼治療，與單用拉帕替尼比較，能明顯延長患者的無進(jìn)展生存期。

拉帕替尼還可以逆轉(zhuǎn)三苯氧胺耐藥。Chu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼能恢復(fù)雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞對(duì)三苯氧胺耐藥后的再次敏感，聯(lián)合三苯氧胺更能誘導(dǎo)細(xì)胞周期靜止，抑制激素-受體依賴的基因轉(zhuǎn)錄，且HER-2或EGFR低表達(dá)時(shí)，兩者聯(lián)合仍有抑制作用。EGF30008臨床研究比較了拉帕替尼聯(lián)合來曲唑與單用來曲唑治療 HER-2陽性、ER/PR陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組的臨床獲益率、無進(jìn)展生存期均明顯提高，證實(shí)拉帕替尼可顯著增強(qiáng)內(nèi)分泌治療對(duì)ER／PR陽性、HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效[18]。

2.2 吉非替尼 吉非替尼（gefitinib）是首個(gè)口服的EGFRTKI，屬于苯胺喹唑啉小分子化合物，通過與ATP競爭細(xì)胞內(nèi)EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)來抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)TK磷酸化，阻斷TK活性，從而阻斷EGFR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。研究顯示，吉非替尼可以通過抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性而阻斷HER-2信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[19]。因此，在EGFR與HER-2同時(shí)表達(dá)陽性時(shí)，吉非替尼與曲妥珠單克隆抗體有協(xié)同作用。

2.3 HKI-272和 BIBW-2992 這兩種制劑均系第二代EGFR和HER-2雙重酪氨酸激酶抑制劑，通過與EGFR和HER-2胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的不可逆共價(jià)結(jié)合，抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ⅰ期臨床研究已證實(shí)，HKI-272對(duì)于曲妥珠單克隆抗體、蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的HER-2陽性的晚期乳腺癌有顯著療效[20]。BIBW-2992除了可以選擇性作用于EGFR和HER-2外，還能抑制導(dǎo)致第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥的Thr790Met點(diǎn)突變，該藥將是第一代酪氨酸激酶抑制劑治療失敗后的一個(gè)重要挽救措施[21]。

3 其它新型靶向藥物

3.1 曲妥珠單克隆抗體-DM1 曲妥珠單克隆抗體-DM1（T-DM1）是一種新型抗體藥物，是化學(xué)藥物美坦辛DM1（maytansine）與曲妥珠單克隆抗體通過MCC（一種結(jié)直腸癌的突變蛋白）偶連在一起的新藥物。美坦辛是一種抑制微管形成的藥物，將靶向藥物與細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)為一個(gè)整體，在靶向藥物的驅(qū)動(dòng)下形成更好的靶向殺傷。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道了單藥T-DM1治療既往曲妥珠單克隆抗體或拉帕替尼治療失敗的晚期乳腺癌患者的療效，中位隨訪4.4個(gè)月，有效率達(dá)到39.3%[22]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究比較了單藥T-DM1和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合多西紫杉醇一線治療晚期乳腺癌患者的療效，結(jié)果顯示單藥T-DM1組取得與聯(lián)合治療組相似的有效率，且不良反應(yīng)明顯降低。這些研究結(jié)果提示TDM1可能成為一種更有效的抗HER-2靶向治療藥物，目前評(píng)估T-DM1一線或二線治療HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

3.2 mTOR抑制劑 mTOR是 PI3K-AKT通路下游的重要因子，曲妥珠單克隆抗體耐藥與PI3K-AKT信號(hào)通路的激活相關(guān)。依維莫司（everolimus）是一種mTOR抑制劑，臨床前試驗(yàn)顯示依維莫司能增強(qiáng)曲妥珠單克隆抗體的抗腫瘤活性，并且能逆轉(zhuǎn)曲妥珠單克隆抗體耐藥。多項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床研究顯示出依維莫司在曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚期乳腺癌中令人矚目的療效。目前，一項(xiàng)國際多中心臨床研究正在進(jìn)行，該研究比較曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚期乳腺癌患者加用依維莫司的療效。如果這項(xiàng)研究獲得陽性結(jié)果，曲妥珠單克隆抗體耐藥的患者將又獲得一種新的治療選擇。

近年來對(duì)HER-2分子機(jī)制研究已取得很大進(jìn)展，以HER-2為靶點(diǎn)的抗乳腺癌分子靶向治療藥物越來越多的進(jìn)入研發(fā)和臨床應(yīng)用，成功改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后。相信隨著對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，能夠找到與靶向藥物敏感和耐藥相關(guān)的分子標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)對(duì)HER-2陽性乳腺癌分類治療的理想。

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[2012-02-10收稿，2012-03-15修回]

[本文編輯：韓仲琪]

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250001山東濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)司令部門診部（李梅）