胎膜早破的病因及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

耿 炫，高玉民，劉菲菲

胎膜早破的病因及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

耿 炫，高玉民，劉菲菲

胎膜早破；病因；發(fā)病機(jī)制；陰道微環(huán)境；基因多態(tài)性

胎膜早破 （premature rupture of membranes，PROM）是指在臨產(chǎn)前胎膜破裂，一方面容易導(dǎo)致孕產(chǎn)婦宮內(nèi)感染、產(chǎn)褥感染、難產(chǎn)，增加羊水栓塞的概率，另一方面誘發(fā)宮內(nèi)窘迫、臍帶脫垂、胎兒感染和早產(chǎn)等，是威脅母嬰健康的一種常見產(chǎn)科并發(fā)癥。盡管對(duì)于病因及其發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外研究較多，但其確切原因至今尚不清楚。病因不明阻礙了胎膜早破的預(yù)測(cè)及預(yù)防，而臨床上雖診斷容易，但尚無(wú)有效的治療方法，故胎膜早破的病因研究顯得極為重要。報(bào)道顯示胎膜早破的病因涉及機(jī)械力學(xué)、胎膜本身結(jié)構(gòu)和感染等因素，但病因尚不完全明了，探討胎膜早破發(fā)生原因是目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)之一，而最終導(dǎo)致胎膜早破的發(fā)生，往往是由多種因素共同作用的結(jié)果。目前，國(guó)內(nèi)外的研究方向已從單純的機(jī)械力學(xué)轉(zhuǎn)至對(duì)胎膜本身結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)菌、病毒及微生物感染等方面的研究。現(xiàn)就其研究進(jìn)展作一綜述。

1 胎膜的正常結(jié)構(gòu)

胎膜是由絨毛膜和羊膜兩部分組成。外層為絨毛膜，厚約0.04 mm，其細(xì)胞外基質(zhì)含有Ⅲ型膠原，起維持絨毛膜彈性和張力的作用。絨毛膜在發(fā)育過程中缺乏營(yíng)養(yǎng)逐漸退化萎縮成為平滑絨毛膜（chorion leave），至妊娠晚期與羊膜輕輕貼附，能與羊膜分開。胎膜內(nèi)層為結(jié)實(shí)、堅(jiān)韌而柔軟的羊膜，與覆蓋胎盤、臍帶的羊膜層相連，自內(nèi)向外由單層無(wú)纖毛立方上皮細(xì)胞、基底膜、致密層、成纖維細(xì)胞層和海綿層5層構(gòu)成。羊膜為無(wú)血管膜，能轉(zhuǎn)運(yùn)溶質(zhì)和水，以維持羊水的平衡，并能夠產(chǎn)生血管活性肽、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等物質(zhì)。羊膜表面的單層上皮細(xì)胞間以橋粒及相互交接的微絨毛相接，其下為主要由Ⅳ型和V型膠原構(gòu)成的基底膜。羊膜ECM富含具有彈性的膠原纖維及能分泌膠原的成纖維細(xì)胞，因此羊膜在維持正常妊娠過程中胎膜的張力和彈性上起主要作用[1]?；啄ぶ聻榧?xì)胞外基質(zhì)，其主要成分為Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、成纖維細(xì)胞及網(wǎng)狀纖維。關(guān)于羊膜Ⅲ型膠原的檢測(cè)結(jié)果，單連峰等[2]的研究顯示胎膜早破組Ⅲ型膠原含量明顯減少。Ⅲ型膠原的減少可能使膜的彈性和張力下降，這是導(dǎo)致胎膜早破的原因之一。妊娠14周末，羊膜與絨毛膜的胚外中胚層相連封閉胚外體腔，羊膜腔占據(jù)整個(gè)空腔并隨妊娠進(jìn)展逐漸增大。當(dāng)受到外傷、感染、胎膜本身病變、羊膜腔內(nèi)壓力升高、胎兒先露部高浮、營(yíng)養(yǎng)因素（Vc、銅等缺乏導(dǎo)致胎膜發(fā)育不良）、宮頸內(nèi)口松弛、妊娠后期性交、羊膜腔穿刺不當(dāng)?shù)纫蛩赜绊憰r(shí)，胎膜就會(huì)發(fā)生破裂。

2 胎膜早破的病因及機(jī)制

2.1 胎膜本身的因素 有學(xué)者通過對(duì)早破胎膜病理形態(tài)和免疫組織化學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)其中的膠原纖維、彈性纖維和纖維母細(xì)胞存在發(fā)育不良、老化及數(shù)量減少的現(xiàn)象，從而使胎膜的抗張力和彈性變形能力下降，最終因?yàn)榫植康膲毫蚱渌T因而自發(fā)破裂[3]。國(guó)外病理研究早已證實(shí)，胎膜早破的特征為胎膜中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)低表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）。MMPs是一種蛋白水解酶，幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，胎膜基底膜的主要組成成分是Ⅳ型膠原，基底膜完整性的破壞就是由于Ⅳ型膠原含量降低所致，而MMP-9可特異性降解胎膜中的Ⅳ型膠原，破壞基底膜的完整性。通過HE染色也發(fā)現(xiàn)，早破胎膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯改變，羊膜層和絨毛膜層分離現(xiàn)象較為多見，羊膜上皮細(xì)胞層的連續(xù)性中斷，細(xì)胞外基質(zhì)各層排列紊亂并減少，羊膜層內(nèi)的上皮細(xì)胞、基底膜連續(xù)性差，排列紊亂，膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）呈無(wú)序狀態(tài)并存在數(shù)量上的減少。

2.2 感染 婦女妊娠后，由于孕激素的增加，抑制了細(xì)胞免疫，機(jī)體抵抗力下降，妊娠期體內(nèi)高雌激素的影響，有利于陰道內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，陰道上皮細(xì)胞糖原積累增多，經(jīng)乳酸桿菌分解產(chǎn)生乳酸增多，陰道內(nèi)pH值為3.6～6.0，妊娠期陰道pH值顯著低于孕前期[4]。其酸性環(huán)境有利于適應(yīng)病原體生存，也有利于減少細(xì)胞表面負(fù)電荷和去除覆蓋于陰道上皮角質(zhì)細(xì)胞受體表面的糖基，有助于病原體的粘附，破壞了陰道內(nèi)生態(tài)環(huán)境的平衡，易于感染[5]。自1950年Knox等[6]首次證實(shí)胎膜早破與宮內(nèi)感染有關(guān)以來，國(guó)內(nèi)外已有大量臨床研究表明，宮內(nèi)感染可以發(fā)生在胎膜早破之前，并導(dǎo)致胎膜早破。但近年來，有許多資料表明，在眾多危險(xiǎn)因素中，生殖道感染是胎膜早破最為主要的一個(gè)因素。生殖道感染（RTI）是最常見的婦科疾病，孕期因陰道環(huán)境的改變，乳酸桿菌明顯減少，而其它微生物大量增殖，導(dǎo)致RTI感染率高于一般非妊娠婦女[7]，尤其是以細(xì)菌性陰道炎及霉菌性陰道炎最常見，孕期的RTI是導(dǎo)致胎膜早破的主要危險(xiǎn)因素。許薇等[8]的最新研究顯示妊娠期的RTI中，細(xì)菌性陰道病的感染率為19.98%，且能明顯增加胎膜早破的發(fā)生率。任艷芳等[9]研究也顯示RTI是胎膜早破的主要危險(xiǎn)因素。正常孕婦陰道菌群包括乳酸桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、沙眼衣原體、大腸桿菌等[10]。而在PROM孕婦陰道分泌物中，乳酸桿菌明顯下降，主要為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌，特異菌群為α、β 溶血性鏈球菌。病原體既可經(jīng)血行播散至子宮、胎盤，引起羊膜炎、絨毛膜羊膜炎，也可經(jīng)宮頸口感染胎膜，破壞胎膜的完整性，從而使胎膜組織水腫、變脆而發(fā)生破裂。

此外，有資料證實(shí)β-族溶血性鏈球菌對(duì)絨毛膜的粘附及穿透力最強(qiáng)，會(huì)引起磷酯酶A2、前列腺素及細(xì)胞因子的釋放，使組織水腫、胎膜張力降低，造成胎膜早破[11]。支原體（UU）通過細(xì)胞毒性作用及誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞毒性釋放等作用，參與組織損傷過程。若UU呈正常攜帶狀態(tài)時(shí)，免疫系統(tǒng)可維持抑制功能，但當(dāng)UU達(dá)到一定數(shù)量時(shí)，則會(huì)破壞免疫平衡，使胎膜組織水腫，變脆易發(fā)生破裂，導(dǎo)致胎膜早破。在孕期生殖道的UU可以上行感染，通常在胎膜破裂之前引起蛻膜和絨毛膜的感染和炎癥反應(yīng)。感染或炎癥過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子（TNF.a）等分泌增加可誘導(dǎo)或激活MMPs從而降解細(xì)胞外基質(zhì)[12]。IL-1β可誘導(dǎo)羊膜細(xì)胞產(chǎn)生PGE2而誘發(fā)強(qiáng)烈宮縮，從而易于發(fā)生胎膜早破。細(xì)菌還可激活白細(xì)胞過氧化酶，以加強(qiáng)細(xì)菌的蛋白水解酶，使胎膜的抗力減弱、膠原合成減少、膜的脆性增加[13]。

2.3 基因多態(tài)性 從基因多態(tài)性的方面探索胎膜早破的易感基因，國(guó)外研究報(bào)道比較多，而國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，僅有研究報(bào)道MMPs基因和TNF基因與胎膜早破的關(guān)聯(lián)，目前胎膜早破易感基因的探討是一個(gè)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

有研究證實(shí)了在臨產(chǎn)前，基質(zhì)含金屬蛋白酶的濃度在宮頸部羊膜高于宮體部的羊膜，提示了MMPs在胎膜早破的發(fā)生過程中可能起了作用[14]。Fortunato等[15]研究發(fā)現(xiàn)在胎膜早破時(shí)MMP-2基因表達(dá)比足月產(chǎn)和早產(chǎn)組高10倍，在胎膜早破時(shí)MMP-2、9，MTl-MMP（membranetype-1）mRNA表達(dá)增高，而TIMP-2表達(dá)下降，促凋亡基因p53、bax上調(diào)，促凋亡細(xì)胞因子IL-18亦增高。

胎膜基底膜的主要組成成分是Ⅳ型膠原，有研究顯示，胎膜破裂與胎膜組織中膠原被分解，使其彈性和物理強(qiáng)度下降有關(guān)[16]?；啄ね暾缘钠茐木褪怯捎冖粜湍z原含量降低所致，而MMP-9可特異性降解胎膜中的Ⅳ型膠原，破壞基底膜的完整性。在婦女的體內(nèi)，正常情況下就存在一定量的MMP-9，一般情況下MMP-9在體內(nèi)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)MMP-9/TIMP-1（金屬蛋白酶組織抑制劑-1）失衡，MMP-9的含量升高，活性增加，促使胎膜細(xì)胞外基質(zhì)的過程降解，胎膜結(jié)構(gòu)紊亂，從而使胎膜抵抗力、張力下降，最終導(dǎo)致胎膜早破[17]。

MMP-9是結(jié)構(gòu)中含有鋅的蛋白水解酶，主要降解明膠、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原等，是降解胎膜中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要酶類，以無(wú)活性的酶原形式分泌[18]。主要來源于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。感染或炎癥過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-6，IL-8，TNF-α等可誘導(dǎo)或激活MMP-9，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)。多個(gè)研究認(rèn)為MMP-9在胎膜早破中起著重要作用，胎膜早破時(shí)，MMP-9基因被激活；在胎膜強(qiáng)度減弱部分的MMP-9的表達(dá)升高；胎膜早破的羊水中，MMP-9的活性形式也升高[19-21]。

此外，一項(xiàng)以125例胎膜早破為病例組與250例對(duì)照組對(duì)比研究123J發(fā)現(xiàn)，母親攜帶TNF-2基因型發(fā)生胎膜早破的危險(xiǎn)性增加，OR為2.7（95%CI：1.7～4.5）[22]。當(dāng)局部產(chǎn)生炎癥時(shí)，TNF-α水平升高可增加局部血管的通透性，促進(jìn)IgG、補(bǔ)體和效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)入感染部位而產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，造成局部組織損傷。Tashima等[23]的報(bào)道，TNF-α可能通過參與炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡兩個(gè)途徑促使胎膜ECM降解，從而參與胎膜早破的發(fā)生[24]。由此推斷不僅炎性環(huán)境可刺激TNF-α的產(chǎn)生，非炎癥組織中也可能有TNF-α的高表達(dá)。雖具體機(jī)制目前尚不清楚，但無(wú)論何種原因引起TNF-α在組織中的高表達(dá)，TNF-α抑制膠原合成、促使膠原降解的機(jī)理不變。

2.4 營(yíng)養(yǎng)缺乏 有報(bào)道，微量元素和維生素等營(yíng)養(yǎng)素的缺乏會(huì)影響到胎膜的抗張強(qiáng)度。Zn參與核酸、蛋白質(zhì)代謝及纖維細(xì)胞增殖和膠原纖維合成，缺Zn或含量不足導(dǎo)致膠原纖維合成困難，使胎膜變薄變脆而易于發(fā)生破裂[25]。膠原的彈性強(qiáng)度由賴氨酸氧化酶催化系列反應(yīng)形成纖維的多聯(lián)結(jié)構(gòu)才穩(wěn)固，Cu參與此酶活性中心構(gòu)成，Cu缺乏會(huì)使羊膜變薄，彈韌性下降，水溶性抗氧化劑維生素C參與脯氨酸羥化作用及膠原三螺旋結(jié)構(gòu)的形成；脂溶性抗氧化劑維生素E能抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和過氧化物對(duì)胎膜的損害，妊娠期微量元素缺乏和維生素C、維生素E低攝入是胎膜早破的危險(xiǎn)因素[26]。此外孕婦血硒、胎盤硒水平降低，谷光甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性降低，體內(nèi)對(duì)抗自由基的抗氧化防御功能減退，使體內(nèi)有害物質(zhì)自由基迅速增多，導(dǎo)致孕婦體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)。由于血硒及胎盤硒缺乏，異常的脂質(zhì)過氧化作用損傷細(xì)胞生物膜，造成胎膜結(jié)構(gòu)不完整，致使胎膜厚薄不均，其擴(kuò)張性及彈性形成能力下降，再加上晚期孕婦胎動(dòng)及不規(guī)則宮縮引起宮內(nèi)壓力不均，最終導(dǎo)致了胎膜早破的發(fā)生。

2.5 其它因素 正常情況下妊娠中晚期宮頸口處于關(guān)閉狀態(tài)，對(duì)于胎膜完整性起保護(hù)作用。但多次人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)后可能會(huì)使宮頸口括約肌作用喪失，致使內(nèi)口松弛，隨著妊娠的發(fā)展，宮腔內(nèi)壓力增大，胎膜進(jìn)入已擴(kuò)張的內(nèi)口，使胎膜暴露于陰道，加上有感染存在，極易發(fā)生胎膜早破[27]。胎先露高浮一般見于頭盆不稱、胎位異常，胎先露部不能銜接，胎膜受壓不均，導(dǎo)致破裂；宮內(nèi)壓升高常見于多胎妊娠及羊水過多；宮頸機(jī)能不全是由先天性或創(chuàng)傷使宮頸內(nèi)口松弛，前羊水囊楔入，受壓不均及胎膜發(fā)育不良，致使胎膜早破。此外，胎膜早破還與宮頸松弛癥、重體力勞動(dòng)、過度使用腹壓這些機(jī)械性因素有關(guān)。

總之，胎膜早破的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，確切機(jī)理尚不明確，這給胎膜早破的治療帶來一定的困難。確切的發(fā)病機(jī)制是指導(dǎo)預(yù)防治療的關(guān)鍵，因而有必要對(duì)PROM發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，以推動(dòng)臨床防治的開展。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫學(xué)和微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，對(duì)胎膜早破的發(fā)生機(jī)制研究會(huì)更深入，為臨床上有效治療提供理論依據(jù)。

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[2012-01-09收稿，2012-02-10修回]

[本文編輯：韓仲琪]

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R714.43+3

A

264002山東煙臺(tái)，107醫(yī)院婦產(chǎn)科 [耿炫 （濱州醫(yī)學(xué)院2010級(jí)碩士研究生），高玉民，劉菲菲]

高玉民，Email：liposhan@126.com