欖香烯與表柔比星預(yù)防低級別淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)

崔 軍，宋永勝，郭啟振

欖香烯乳注射液是從中藥溫莪術(shù)中提取的新型非細(xì)胞毒類抗癌藥，其主要活性成分是β-欖香烯［1］。近年研究證明，其可以誘導(dǎo)人膀胱癌細(xì)胞凋亡［2］。2007年1月至2012年6月，筆者應(yīng)用欖香烯注射液膀胱內(nèi)灌注，預(yù)防淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)，并和同期應(yīng)用的表柔比星膀胱灌注對比，對其療效、安全性方面進(jìn)行系統(tǒng)評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 共116例患者，均為膀胱單發(fā)腫瘤，行TURBT治療，術(shù)后病理診斷為淺表性膀胱尿路上皮癌(Ta，T1)，低級別，排除嚴(yán)重的或難以控制的泌尿系統(tǒng)感染，或較嚴(yán)重的重要臟器功能不全。

1.2 分組方法 隨機(jī)分為2組，欖香烯治療組(治療組)52例，男38例，女14例;年齡46～85歲，平均65歲。表柔比星對照組(對照組)64例，男46例，女18例;年齡42～81歲，平均68.5歲。兩組患者性別、年齡的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。臨床隨訪時間為2年。

1.3 治療方法 患者均于術(shù)后1周行膀胱灌注化療，治療組膀胱灌注欖香烯注射液400 mg(原液，大連金港制藥有限公司)，對照組灌注表柔比星50 mg(溶于0.9%氯化鈉溶液40 mL)。灌注后每15～30 min翻轉(zhuǎn)體位(仰、臥、左、右側(cè)位)，欖香烯保留2 h后排尿，表柔比星保留1 h后排尿;每周1次，共8次，以后每月1次，10次為1個療程。每3個月復(fù)查膀胱鏡檢查。治療前后行血常規(guī)、肝腎功能等檢查，觀察患者灌注后不良反應(yīng)情況，比較兩組患者復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計分析軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 治療組52例，半年內(nèi)復(fù)發(fā)者2例，1年內(nèi)復(fù)發(fā)者3例，2年內(nèi)復(fù)發(fā)者3例，復(fù)發(fā)率為15.4%。對照組64例，半年內(nèi)復(fù)發(fā)者4例，1年內(nèi)復(fù)發(fā)者 2例，2年內(nèi)復(fù)發(fā)者 2例，復(fù)發(fā)率為12.5%。治療組與對照組之間術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 主要是膀胱局部毒性反應(yīng)，包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、排尿困難等，各組均無因不良反應(yīng)中止治療者。治療組灌注后5例(9.6%)出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，但無肉眼血尿，持續(xù)1～3 d后基本自行緩解。對照組灌注后27例(42.2%)出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，其中 15例 (23.4%)癥狀嚴(yán)重，合并肉眼血尿，排尿困難，經(jīng)抗炎和α受體阻滯劑解痙等對癥治療，3～7 d后基本緩解?；熎陂g兩組血常規(guī)、肝腎功能等檢查均正常。治療組與對照組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

膀胱癌是成人泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。TURBT是目前臨床治療膀胱腫瘤的主要方法。有文獻(xiàn)報道，淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)40% ～85%，且復(fù)發(fā)多發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)［3］。如何降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)仍然是泌尿外科醫(yī)生面臨的難題。膀胱癌術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療可消除殘余病變或原位癌，降低或延緩腫瘤復(fù)發(fā)，防止腫瘤發(fā)生浸潤，從而提高患者生存率和生活質(zhì)量，因此，在臨床工作中，尋找有效、安全的預(yù)防膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的化療藥物的研究受到國內(nèi)外的廣泛重視［4］。

表柔比星是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物阿霉素的衍生物，其心臟和骨髓毒性較阿霉素低，在膀胱粘膜局部發(fā)揮作用，而全身吸收很少。研究表明，表柔比星膀胱內(nèi)注入后，主要被粘膜吸收，10 min后藥物進(jìn)入粘膜固有層，進(jìn)而進(jìn)入淺肌層，對淺表性膀胱腫瘤有較好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用［5］。

欖香烯化學(xué)結(jié)構(gòu)為具有欖香烯烷骨架的倍半菇烯，基礎(chǔ)藥理研究證明，其具有抗炎、抗腫瘤、提高免疫力和升白細(xì)胞的功效。對腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白的合成均有明顯的抑制作用，防止腫瘤細(xì)胞從S期進(jìn)入G2、M期，降低腫瘤的分裂增殖，并誘導(dǎo)其凋亡［6］。國內(nèi)多位學(xué)者［7-8］報道了欖香烯誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫保護(hù)作用機(jī)理，認(rèn)為欖香烯能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，不僅能直接抑制或殺傷腫瘤，而且能提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。

治療組52例患者術(shù)后以欖香烯行膀胱內(nèi)灌注，術(shù)后隨訪觀察2年，復(fù)發(fā)率為15.4%，與國內(nèi)其他學(xué)者報道相似［9-11］，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明膀胱尿路上皮癌術(shù)后欖香烯膀胱灌注能起到較好的預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。目前，臨床應(yīng)用的多種膀胱灌注藥物都可有效降低膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，但在膀胱灌注的患者中，因化療藥物導(dǎo)致的膀胱痙攣、尿路刺激征、血尿、化學(xué)性膀胱炎等不良反應(yīng)較多，部分患者因此放棄灌注治療，導(dǎo)致膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，因此，在臨床工作中，尋找一種抗癌作用強(qiáng)而不損害正常膀胱粘膜、無明顯全身副作用、膀胱局部刺激小的藥物非常重要。

本研究結(jié)果表明，欖香烯膀胱灌注的不良反應(yīng)明顯小于對照組，僅少數(shù)患者出現(xiàn)輕度膀胱刺激癥狀，可自行緩解，無嚴(yán)重血尿、排尿困難發(fā)生，無骨髓抑制、肝腎功能損害等全身不良反應(yīng)。理想的膀胱內(nèi)灌注藥物應(yīng)具有以下特點(diǎn):對腫瘤細(xì)胞敏感性強(qiáng)，能迅速在膀胱上皮細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度，全身吸收藥物量少，不良反應(yīng)小，腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率低。欖香烯具有以上幾方面特點(diǎn)，是一種有效、安全的預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物。因此，我們認(rèn)為，欖香烯與表柔比星均可降低膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)幾率，臨床療效相似，而欖香烯不良反應(yīng)更加輕微，更易為患者接受。

目前，欖香烯用于預(yù)防膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的報道尚不多，本文探討了欖香烯在預(yù)防低級別淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用，但欖香烯的用藥劑量、療程，特別是預(yù)防高級別膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的療效方面還有待繼續(xù)研究。

［1］ 趙永順，吳春明，董斌，等.欖香烯抑制Raf/MEK/ERK信號通路誘導(dǎo)人源膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞凋亡［J］.實(shí)用藥物與臨床，2011，14(5):365-367.

［2］ 李傳剛，李墨林，舒曉宏，等.β-欖香烯對人膀胱癌BIU-87細(xì)胞磷脂代謝轉(zhuǎn)換率及細(xì)胞脂膜流動性的影響［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84:416-417.

［3］ Uekado Y，Hirano A，Shinka T，et al.The effects of intravesical chemoimmunotherapy with epirubicin and bacillus Calmette-Guerin for prophylaxis of recurrence of superficial bladder cancer:a preliminary report［J］.Cancer Chemother Pharmacol，1994，35(Suppl):S65-S68.

［4］ Hansladen DA，Wheeler MA，Ahleri DC，et a1.Effect of intravesical treatment of transitional cell carcinoma with bacillus Calmette-Gueifn and Mitromycin C on urinary survinin levels and outcome［J］.J Urol，2003，170:230-234.

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［11］ 范治璐，李傳剛，尚耀華，等.欖香烯乳與絲裂霉素在淺表膀胱癌術(shù)后膀胱灌注療效的比較［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，32(4):418-421.