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    心肌梗死后心室重構(gòu)病理過(guò)程的研究進(jìn)展

    2012-04-12 23:02:11張海燕李強(qiáng)
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2012年3期
    關(guān)鍵詞:膠原心室左室

    張海燕 李強(qiáng)

    在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)發(fā)展為心力衰竭(心衰)的過(guò)程中,左心室大小、形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)發(fā)生了進(jìn)行性變化,即梗死后心室重構(gòu)(left ventricular remodeling,LVRM),其貫穿于整個(gè)病程的始終,是梗死后心力衰竭的主要病理基礎(chǔ),與AMI早期的心臟破裂、室壁瘤形成等并發(fā)癥有關(guān),是影響AMI近、晚期預(yù)后的主要原因,其發(fā)生機(jī)制是目前研究熱點(diǎn)。

    1 梗死后心室重構(gòu)定義及發(fā)生率

    心室重構(gòu)分為生理性和病理性,生理性心室重構(gòu)對(duì)機(jī)體有益,如胎兒發(fā)育及體育鍛煉。梗死后心室重構(gòu)屬于后者,是指由于心肌梗死后在血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液等因素綜合作用下使心臟從基因表達(dá)到結(jié)構(gòu)、代謝和功能均經(jīng)歷了一個(gè)模式改建的過(guò)程,主要包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)、功能重構(gòu)以及電重構(gòu),病理變化包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡,胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達(dá),心肌細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化等;臨床表現(xiàn)為心肌質(zhì)量、心腔容量的增加、室性心律失常的發(fā)生以及心功能的減退等。由于左心室在心功能中起主要的作用,故目前心室重構(gòu)狹義上就是指左室重構(gòu)。在心肌梗死發(fā)生后,即使梗死范圍很小,病理性刺激即會(huì)觸發(fā)心室重構(gòu),實(shí)際上,心室重構(gòu)發(fā)生包括心肌梗死、非梗死部位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,左心室發(fā)生心肌梗死還會(huì)觸發(fā)右心室重構(gòu)的發(fā)生[1]。

    2 梗死后心室重構(gòu)的刺激因素

    2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素由于AMI后心肌損傷程度不同,心臟各部位舒縮不協(xié)調(diào),負(fù)荷狀態(tài)的改變通常能夠造成室壁應(yīng)力的不均一性即異質(zhì)性增高,必將降低心室的收縮功能,導(dǎo)致心輸出量下降,左室舒張末壓升高,整體的心室擴(kuò)張和扭曲,進(jìn)一步影響心臟的舒張和收縮功能,加重血流動(dòng)力學(xué)障礙[2]。

    2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活心室重構(gòu)的病理過(guò)程主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的參與,梗死后心肌損害引起交感神經(jīng)激活,其初始目的為心室重構(gòu)的適應(yīng)性代償,但持續(xù)過(guò)度的交感神經(jīng)興奮可下調(diào)β受體密度,對(duì)心肌產(chǎn)生直接的毒性作用[3]。RAAS的效應(yīng)激素是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)。AngⅡ可直接作用于心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)重構(gòu)[4],也可通過(guò)自分泌或旁分泌的方式直接促使心室肥大和纖維化[5]。AngⅡ還可刺激內(nèi)皮素(ET21)、ALD、心房肽(ANP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL-21、IL-22)等激素及細(xì)胞因子的釋放,這些活性物質(zhì)增加可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚和間質(zhì)細(xì)胞增殖,共同參與左心室重構(gòu)的過(guò)程。

    2.3 炎性細(xì)胞因子的作用炎癥反應(yīng)和其細(xì)胞因子的作用越來(lái)越受到重視,炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1β、IL-6在正常心臟組織中持續(xù)表達(dá)[6]。AMI后通過(guò)機(jī)械應(yīng)力、外源性應(yīng)激(包括缺血刺激)、反應(yīng)性活性氧、細(xì)胞因子的自我放大途徑等機(jī)制短期內(nèi)機(jī)體即產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子[7],炎性細(xì)胞因子的效應(yīng)貫穿于AMI整個(gè)病程的始終,在AMI急性期,炎性細(xì)胞因子對(duì)心肌細(xì)胞的作用呈多效性,可誘導(dǎo)其存活并發(fā)生肥大,也可誘導(dǎo)其凋亡。這一動(dòng)態(tài)平衡對(duì)心室重構(gòu)起著決定性作用。長(zhǎng)期持續(xù)高濃度炎性細(xì)胞因子通過(guò)多種途徑介導(dǎo)心肌肥大,最終引起心臟擴(kuò)大、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及間質(zhì)明顯纖維化[8]。炎性細(xì)胞因子通過(guò)誘發(fā)膠原沉積積極參與重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大鼠AMI模型中TNF-α、IL-6和IL-1β表達(dá)增多與Ⅰ型和Ⅲ型膠原的沉積密切相關(guān),其中TNF-α能獨(dú)立通過(guò)上調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而增強(qiáng)AngⅡ介導(dǎo)的纖維化效應(yīng)[9-10]。炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6通過(guò)上調(diào)并激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs),調(diào)控膠原的降解,引起間質(zhì)纖維化和膠原沉積。Puhakka等[11]認(rèn)為可將炎性細(xì)胞因子作為心衰的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    2.4 細(xì)胞壞死、凋亡的發(fā)生過(guò)去認(rèn)為,梗死區(qū)心肌細(xì)胞的死亡形式主要是壞死,而最近研究結(jié)果證實(shí),有更多的心肌細(xì)胞是凋亡。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡廣泛存在于梗死區(qū)、非梗死區(qū),其發(fā)生機(jī)制與機(jī)械應(yīng)力、神經(jīng)激素系統(tǒng)、炎癥細(xì)胞因子、氧化物、一氧化氮等多種誘導(dǎo)凋亡刺激物密切相關(guān),心肌凋亡的意義不僅在于擴(kuò)大心肌梗死范圍,亦觸發(fā)啟動(dòng)心室重構(gòu)。梗死區(qū)大量心肌細(xì)胞凋亡,心肌細(xì)胞數(shù)量急劇減少,心肌細(xì)胞間失去正常的緊密連接,局部室壁變薄,在內(nèi)壓作用下引起心肌細(xì)胞束間的側(cè)向滑移,從而導(dǎo)致梗死區(qū)膨出,之后,各種因素導(dǎo)致非梗死區(qū)心肌細(xì)胞持續(xù)凋亡,心肌細(xì)胞產(chǎn)生側(cè)滑移,導(dǎo)致左心室進(jìn)行性離心性肥厚、擴(kuò)張,非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡與晚期重塑互為因果,促進(jìn)心功能不斷惡化。Saitoh等[12]發(fā)現(xiàn)梗死后早期心室擴(kuò)大與梗死區(qū)和周邊心肌細(xì)胞凋亡和壞死相關(guān)。Palojki等[13]發(fā)現(xiàn)非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量與心室舒張期內(nèi)徑呈正相關(guān),提示該區(qū)域的心肌細(xì)胞凋亡在心肌梗死后的心室重塑中起了一定作用。Abbate等[14]發(fā)現(xiàn)無(wú)論是梗死區(qū)還是非梗死區(qū)其凋亡心肌指數(shù)都與進(jìn)行性的左室重構(gòu)數(shù)量呈顯著正相關(guān)。

    2.5 MMPs表達(dá)或活性增強(qiáng)心肌膠原代謝失衡是心室重構(gòu)的重要環(huán)節(jié),心肌膠原代謝受MMPS和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)調(diào)控。TIMPs是MMPs的天然抑制物,MMPs選擇性地消化分解細(xì)胞外基質(zhì)的各成分,而TIMPs起抑制作用,二者相互作用形成相對(duì)平衡,控制調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)組織膠原的生成代謝和更新。MMPs/TIMPs的平衡調(diào)節(jié)及心室膠原重塑受激素及一些細(xì)胞因子的調(diào)控,而心肌梗死后局部濃度依賴性的生物活性分子,如SNS、RAAS及TNF-α、PDGF、EGF、TGF-α等細(xì)胞因子的釋放,均可使重塑心肌內(nèi)MMPs和TIMPs不平衡,MMPs/TIMPs比值升高,正常的膠原蛋白被升高的MMPs降解,并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)所取代,從而參與左室重構(gòu)的始終[15]。

    3 AMI后心室形態(tài)學(xué)變化

    3.1 大致形態(tài)學(xué)變化心室重構(gòu)的主要形態(tài)學(xué)改變?yōu)楣K绤^(qū)膨展,心室肥厚和心室總體的擴(kuò)張。梗死區(qū)膨展是指梗死區(qū)域大量心肌細(xì)胞凋亡、缺失,而來(lái)自白細(xì)胞的絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶迅速降解膠原,成熟的瘢痕尚未形成,在心室內(nèi)壓力的作用下,薄弱的瘢痕易被牽拉力伸展而導(dǎo)致室壁變薄、擴(kuò)張。這一過(guò)程主要發(fā)生在心肌梗死開(kāi)始后至6周左右,通常將這一階段稱之為“早期重構(gòu)”。表現(xiàn)為左室收縮功能下降,舒張末期壓增高,壓力容量曲線右移,梗死區(qū)膨展和變薄。心室肥厚主要是指非梗死心肌增厚、拉長(zhǎng)。為應(yīng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷反應(yīng),盡可能維持心臟功能接近正常,非梗死心肌必須代償無(wú)收縮區(qū)心肌的功能,收縮期室壁應(yīng)力的急劇增加誘發(fā)心肌細(xì)胞增粗而使室壁變厚,舒張期室內(nèi)壓增高導(dǎo)致心肌細(xì)胞長(zhǎng)度增加而使心腔容積增大,心腔半徑增大又使收縮期室壁應(yīng)力增大(Lap lace定律),在心室周期性收縮、舒張過(guò)程中,心肌細(xì)胞反復(fù)增長(zhǎng)、增粗,其結(jié)局通常為室壁張力的不斷增加,進(jìn)行性左室收縮、舒張末期容量的增加以及心室擴(kuò)張和扭曲(即心室總體的擴(kuò)張),左室正常橢圓形態(tài)的喪失和球樣變,可持續(xù)6周到1年,所以稱作“晚期重構(gòu)”。

    3.2 微觀形態(tài)學(xué)變化

    3.2.1 心肌肥大并表性轉(zhuǎn)換:心肌肥大是一種典型的病理性適應(yīng)過(guò)程,梗死后出現(xiàn)機(jī)械應(yīng)激、多種神經(jīng)體液因子,如兒茶酚胺(CA)、AngⅡ、內(nèi)皮素(ET)、心房鈉尿肽(ANP)等,以及物理因素(前后負(fù)荷增加、室壁應(yīng)力增加),在這些信號(hào)刺激下誘發(fā)心肌肥大,并且通常在成年個(gè)體心臟處于靜止?fàn)顟B(tài)的胎兒期基因被激活,并表達(dá)胎兒型蛋白質(zhì),經(jīng)歷了一個(gè)“模式改建”的過(guò)程[16]。

    3.2.2 組織修復(fù)的過(guò)程:從心肌損傷開(kāi)始到組織壞死和修復(fù),心肌經(jīng)歷了一個(gè)完整的損傷修復(fù)的病理過(guò)程,壞死心肌修復(fù)的理想目標(biāo)是,修復(fù)組織完全達(dá)到正常心肌的結(jié)構(gòu)和功能,并可促進(jìn)局部血管新生和側(cè)支循環(huán)的建立,以有利于改善局部的缺血狀態(tài),由于心肌細(xì)胞的自身分化能力有限,組織缺損只能由膠原纖維組織代替,間質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù)是AMI后組織修復(fù)的主導(dǎo),在瘢痕形成的過(guò)程中,發(fā)生著心室重構(gòu),這一過(guò)程始于急性缺血觸發(fā)的炎癥反應(yīng)[17],壞死心肌組織的清除和新生(extracellular matrix,ECM)的填充交織在整個(gè)炎癥進(jìn)程中,梗死區(qū)域的修復(fù)要依次經(jīng)歷壞死組織酶解吸收、肉芽組織新生和重塑以及瘢痕結(jié)構(gòu)的形成等病理生理學(xué)過(guò)程。在愈合早期,不成熟膠原較多以及Ⅲ型膠原增加,薄弱的瘢痕易被牽拉力伸展而導(dǎo)致心室擴(kuò)張。在愈合晚期,成熟的心肌瘢痕組織主要由非彈性的膠原構(gòu)成,可使左心室壁僵硬度增加導(dǎo)致舒張功能障礙,導(dǎo)致心腔內(nèi)各方向壓力重新分布,進(jìn)而加重未梗死區(qū)心肌重構(gòu)。

    4 AMI左室重構(gòu)的臨床預(yù)后

    心臟破裂、室壁瘤、心律失常、心力衰竭是AMI左室重構(gòu)的通常結(jié)局。心臟破裂被認(rèn)為是梗死區(qū)膨展超過(guò)極限,導(dǎo)致心臟不能維持其完整性,室壁瘤形成則是梗死區(qū)膨展的常見(jiàn)結(jié)局。重構(gòu)早期,梗死擴(kuò)展促進(jìn)梗死區(qū)薄化,特別是在膠原沉積和瘢痕形成之前,梗死區(qū)太薄而不易保持室壁的完整性,易發(fā)室壁瘤和心臟破裂。心肌梗死后神經(jīng)內(nèi)分泌因素的激活、心室曲率半徑增大、心肌細(xì)胞間膠原沉積的增加、心內(nèi)膜下缺血等因素均可導(dǎo)致心律失常。長(zhǎng)期的左室重構(gòu)擴(kuò)張和室壁壓力的增加造成非梗死區(qū)收縮功能的損害,彌漫性心臟膠原的沉積造成心臟纖維化,順應(yīng)性下降,舒張功能受損,最終造成心臟收縮和舒張功能的衰竭。

    5 小結(jié)與展望

    AMI后的左室重構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜病理生理過(guò)程,涉及到血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液、基因表達(dá)以及結(jié)構(gòu)、代謝和功能的模式改建,是當(dāng)前心血管領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)。預(yù)防心肌梗死后的心室重構(gòu)是預(yù)防心力衰竭的重要環(huán)節(jié),及早再灌注治療是關(guān)鍵,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑的臨床益處已經(jīng)明確,但左室重構(gòu)啟動(dòng)與進(jìn)展是多種因素的綜合作用,需要人們的繼續(xù)關(guān)注。

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