小劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥的療效

王凌云，徐秀月，姜秀春，王寶光

免疫性血小板減少癥(Immume thrombocytopenia，ITP)是由于機(jī)體自身免疫功能紊亂導(dǎo)致異常致敏血小板被過度破壞的一種獲得性出血性疾病。多數(shù)患者因意外發(fā)現(xiàn)血小板減少或出現(xiàn)局限性的皮膚黏膜出血而確診，少數(shù)患者起病急驟，出血廣泛，甚至因致死性顱內(nèi)出血死亡。糖皮質(zhì)激素為治療ITP的首選藥物，多數(shù)有效，但有時作用短暫或病情難以維持。部分激素治療失敗者為延遲或避免脾切除，嘗試大劑量丙種球蛋白、免疫抑制劑等二線藥物，但收效甚微，最終無奈選擇切脾等有創(chuàng)性治療。而近20%的病例術(shù)后仍可出現(xiàn)無效或復(fù)發(fā)的情況。近年來，隨著靶向性免疫治療研究的進(jìn)展，利妥昔單抗(Rituximab，RTX)基于對外周血B細(xì)胞確切的清除效應(yīng)，其治療范圍已從初期用于B細(xì)胞淋巴瘤擴(kuò)展至多種B細(xì)胞相關(guān)性免疫性疾?。?-2］，尤其是小劑量RTX治療難治性ITP，因具有近似于“常規(guī)用藥劑量”的治療效果和相對安全性等特點(diǎn)而倍受關(guān)注，并成為目前治療復(fù)發(fā)、難治性ITP的新的替代方法。本文就我院近年來應(yīng)用小劑量RTX治療難治性ITP的病例資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 2008-2011年我院收治患者6例，男2例，女4例，年齡19～56歲，中位年齡43歲。

1.2 資料 病程8個月～3年，就診時有不同程度的出血癥狀，主要表現(xiàn)為皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多、黑便等。均反復(fù)接受過正規(guī)激素、達(dá)那唑、環(huán)孢素、長春新堿等治療，但效果較差。其中1例激素反復(fù)治療3次，均減量失敗。2例出血較重者曾予大劑量丙種球蛋白沖擊，并輸注血小板。1例行脾切除，血小板一度達(dá)正常，術(shù)后9個月下降至15×109/L以下。3例持續(xù)服用中藥湯劑半年以上。6例患者治療前血小板計(jì)數(shù)10～15×109/L，均符合難治性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.3 方法 靜點(diǎn)RTX(美羅華)100 mg/次，每周1次，連續(xù)4周(初次輸注濃度不高于2～4 mg/mL)。用藥前予靜注地塞米松2.5 mg，以預(yù)防過敏等不良反應(yīng)。監(jiān)測每次用藥前后血小板計(jì)數(shù)、血清免疫球蛋白等指標(biāo)變化。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照國際ITP工作組2007年標(biāo)準(zhǔn)［4］:①完全反應(yīng)(CR):血小板≥100×109/L，無出血;②有效(PR):血小板≥30×109/L，或至少比基礎(chǔ)水平增加2倍，無出血;③無效(NR):血小板≤30×109/L，或血小板增加不足基礎(chǔ)水平的2倍，有出血;④復(fù)發(fā):CR后血小板≤100×109/L (或出血)或者CR/PR后血小板＜30×109/L(有出血)。

起效時間為首次藥物輸注到血小板上升開始時間;反應(yīng)持續(xù)時間界定為起效開始后能夠有效維持的時間;反應(yīng)持續(xù)時間＞6個月而血小板計(jì)數(shù)仍≥50×109/L以上為持續(xù)反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 出血情況 1例因血小板異常偏低出現(xiàn)鼻出血不止，后經(jīng)2次填塞并輸注血小板好轉(zhuǎn)。其余出血癥狀者隨血小板逐漸上升均有明顯改善。

2.2 療效 CR 1例，PR 3例，NR 1例，復(fù)發(fā)1例。4例(CR+PR)從用藥第2周開始先后出現(xiàn)不同程度的血小板上升，其中10 d起效者1例(后期惟一達(dá)到CR并持續(xù)反應(yīng)的病例)，余3例PR患者(包括1例切脾患者)起效時間為3～5周，血小板維持在30～70×109/L，其中1例反應(yīng)持續(xù)時間＞1年，余2例現(xiàn)隨訪不足半年，維持相對較好。1例于RTX治療開始持續(xù)6周血小板無明顯上升，第7周內(nèi)血小板從16×109/L一度上升至57× 109/L，之后在2個月內(nèi)反復(fù)波動，并逐漸回落至初始范圍，未再上升，為短期有效后復(fù)發(fā)病例。1例用藥前后血小板始終在低值波動，為無效病例。全部病例用藥前后免疫球蛋白水平變動不大。

2.3 不良反應(yīng) 用藥期間不良反應(yīng)較輕(NCI標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ度水平)，均能耐受。首次用藥出現(xiàn)頭痛伴惡心1例，輕度皮疹1例，心慌1例。相關(guān)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處置后均有改善。

3 討論

ITP是一種特異性自身免疫性疾病，或伴隨其他自身免疫病存在。其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境平衡紊亂有關(guān)，既有體液免疫紊亂，也有細(xì)胞免疫失調(diào)。由于T細(xì)胞調(diào)節(jié)受損，導(dǎo)致B細(xì)胞功能異常，并由此產(chǎn)生大量血小板糖蛋白抗體。這些異?？贵w不但能抑制骨髓巨核細(xì)胞的生長及血小板生成，還可與血小板膜抗原結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合物，從而使血小板致敏并激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引發(fā)血小板破壞及減少。此外，ITP的發(fā)病機(jī)制還與自身抗原呈遞及分泌調(diào)節(jié)［5］、T細(xì)胞的細(xì)胞毒［6］、免疫失耐受［7］等作用有關(guān)。而上述過程中，相關(guān)血小板抗體的生成均受制并來源于B細(xì)胞分化，降低B淋巴細(xì)胞的數(shù)量及活性，一定程度上可抑制相關(guān)抗體生成。而RTX治療難治性ITP的機(jī)制主要源于對B細(xì)胞的有效清除。因此，RTX治療難治性ITP有其理論依據(jù)。

RTX是一種重組技術(shù)制取的人鼠嵌合型單克隆抗體。其針對pre-B和成熟B淋巴細(xì)胞表面CD20分子［8］，并通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)發(fā)揮效應(yīng)［9-11］。RTX通過快速清除B細(xì)胞并阻斷其向分泌抗體漿細(xì)胞分化，從而抑制并減少自身抗體的生成［12］。另外，RTX不僅能促進(jìn)CD20+B細(xì)胞的凋亡［13］，一定程度上還可干擾T細(xì)胞的活化增殖，并通過調(diào)控B細(xì)胞和T細(xì)胞的相互作用及調(diào)節(jié)其功能恢復(fù)影響疾病的發(fā)生、發(fā)展。

過去在ITP治療中，常采用RTX 375 mg/m2× 4周作為常規(guī)治療方案，但其價格昂貴，難以推廣。而ITP的B淋巴細(xì)胞負(fù)荷較淋巴瘤低，使RTX減劑量治療成為可能。本組病例中，除1例無效外，5例血小板起效時間為11～52 d，中位反應(yīng)時間為3周，達(dá)峰值(50～150×109/L)時間為40～65 d。6例用藥前后免疫球蛋白水平無明顯降低。無因藥物不良反應(yīng)而中止治療的病例。無誘發(fā)重癥感染病例?？傆行蕿?6.7%，持續(xù)反應(yīng)率達(dá)33%以上，略低于Zaja等28例［14］、Provan等11例［15］的小劑量RTX治療報告比例，但與Medeot等［16］采用常規(guī)劑量的Ⅱ期臨床研究結(jié)果相似，僅中位反應(yīng)時間較其延遲。從整組病例數(shù)據(jù)分析，未發(fā)現(xiàn)RTX的療效與患者年齡、用藥前的血小板水平、用藥濃度、既往治療措施(包括脾切除等)、免疫球蛋白水平等方面存在直接因果關(guān)系(不除外小樣本研究局限上的差異)。與達(dá)那唑、環(huán)孢素、免疫抑制劑等眾多二線藥物比較，小劑量RTX治療毒性較小，安全性良好，能改善患者預(yù)后，療效明顯，且具有近似于常規(guī)藥量的治療效果，易被患者接受。因此，筆者認(rèn)為，小劑量RTX治療難治性ITP可行，其作為脾切除前可供選擇的替代治療方案值得推薦。

同時，雖然RTX對B細(xì)胞具有明顯的清除效應(yīng)，但不能完全避免用藥后無效及復(fù)發(fā)病例的出現(xiàn)，而且CR、PR患者中部分病例持續(xù)反應(yīng)率仍然維持在較低水平。如何應(yīng)對復(fù)發(fā)病例的再治療、怎樣調(diào)整用藥最佳時間及劑量以提高長期緩解率、初治者能否應(yīng)用RTX仍是今后ITP治療中需要深入探討的課題。

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