IL-18的研究進(jìn)展

張 璇 張玉萍 綜述 郭智 審校

白細(xì)胞介素18(interleukin-18，IL-18)首先作為INF-γ誘導(dǎo)因子，由于其在炎癥和免疫應(yīng)答中的重要作用而被發(fā)現(xiàn)［1］。IL-18是1995年Okamura等在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠中毒性休克的肝臟中提取出［1］，結(jié)構(gòu)及胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路類似于IL-1家族，而功能類似于IL-12家族的1種蛋白分子。但是與IL-12相比，IL-18有更強(qiáng)的誘導(dǎo)生成INF-γ的能力。

1 IL-18的特性、結(jié)構(gòu)及免疫激活作用

1.1 IL-18的一般特性

T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、枯否細(xì)胞、關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞等均能分泌IL-18［2］。一些報(bào)道也提到了，癌癥細(xì)胞也可以分泌 IL-18［3，4］。IL-18 通過(guò)與其受體，即IL-18R的結(jié)合來(lái)發(fā)揮其作用。IL-18受體(IL-18R)由異源二聚體組成，即 α 鏈(IL-18R)和 β 鏈(IL-18Rβ)［5］。IL-18R 廣泛地存在于多種細(xì)胞中，由于其只表達(dá)于Th1細(xì)胞表面，所以可以將IL-18R作為區(qū)分Th1和Th2 2種細(xì)胞的表面分子標(biāo)志。同時(shí)，IL-18R也在NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中表達(dá)［6］。IL-18可以誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，還可以促進(jìn)其他細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-8、GM-CSF 及一氧化氮等的生成［2］。

1.2 IL-18的分子結(jié)構(gòu)

人IL-18基因位于染色體11q22.2-22.3，在多種細(xì)胞中均可檢測(cè)到IL-18mRNA表達(dá)，主要由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，而在T、B細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。人類IL-18基因前提形式是由193個(gè)氨基酸殘基組成的缺乏信號(hào)肽、不具有生物學(xué)活性的前提多肽，其中含有1個(gè)36個(gè)氨基酸的引導(dǎo)序列，經(jīng)IL-1β轉(zhuǎn)化酶作用后去除引導(dǎo)序列，成為成熟的IL-18。

IL-18為IL-1家族的成員，IL-18受體IL-18R由配體鏈接領(lǐng)域α鏈和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域β鏈組成［7］。當(dāng)IL-18連接到IL-18Rα，IL-18Rβ轉(zhuǎn)導(dǎo)其信號(hào)來(lái)刺激MAPK通路，從而產(chǎn)生IFN［8］。IL-18在生物學(xué)上以靜止形式表達(dá)，pro-IL-18，，24 kDa分子量，并且他通過(guò)ICE的蛋白水解活性來(lái)分解成18 kDa的分子，其可以作為生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子［9］。

1.3 IL-18的免疫激活作用

眾所周知，IL-18有強(qiáng)效的誘導(dǎo)產(chǎn)生INF-γ的能力，它在獨(dú)立或者有IL-12參與的情況下可以激活免疫細(xì)胞。IL-18通過(guò)將AP-1連接到INF-γ啟動(dòng)子區(qū)域來(lái)直接調(diào)節(jié)INF-γ啟動(dòng)子的活性，而IL-12只有在T細(xì)胞CD28聯(lián)合刺激信號(hào)激活后才誘導(dǎo)INF-γ產(chǎn)生［10］。IL-18同樣也有激活免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗病原的作用，它介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可以對(duì)抗細(xì)菌、病毒和真菌感染，還可以通過(guò)激活T細(xì)胞及NK細(xì)胞來(lái)對(duì)抗病原。

1.3.1 對(duì)T細(xì)胞的作用 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在適應(yīng)性免疫中有著非常重要的作用。他通過(guò)與抗原提呈細(xì)胞APC與Th細(xì)胞的相互作用來(lái)激活免疫應(yīng)答。而IL-18對(duì)T細(xì)胞的促增殖作用是由IL-2介導(dǎo)的［11］。激活的Th產(chǎn)生2種不同類型的免疫反應(yīng):Th1和Th2應(yīng)答，依賴于涉及的細(xì)胞因子的類型。Th1免疫應(yīng)答通過(guò) IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-β 激活，Th2 免疫應(yīng)答通常在被 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10激活的體液性免疫中有重要作用［12］。IL-18可增強(qiáng)T細(xì)胞接觸激活的單核細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的功能，該功能依賴細(xì)胞內(nèi) NK-kB和 PI3-激酶途徑激活［5］。

1.3.2 對(duì)B細(xì)胞的作用 有文獻(xiàn)報(bào)道，在聯(lián)合應(yīng)用IL-18和IL-12時(shí)，可以使CD40抗體活化的B細(xì)胞表達(dá)INF-γ，并且因此產(chǎn)生的INF-γ不會(huì)抑制B細(xì)胞的增殖，但是可以抑制IgE和IgG的生成，同時(shí)提高IgG2的表達(dá)產(chǎn)量。IL-18還能調(diào)節(jié)B細(xì)胞免疫球蛋白的分泌，抑制活化的B細(xì)胞產(chǎn)生IgE［13］。

1.3.3 對(duì)NK細(xì)胞的作用 NK細(xì)胞為先天性免疫的淋巴細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞毒性作用和分泌IFN在對(duì)抗病原和腫瘤時(shí)起到非常重要的作用。作為NK細(xì)胞的激活劑，IL-18成為細(xì)胞因子治療的候選。在免疫系統(tǒng)，CTLs和NK細(xì)胞的功能是清除體內(nèi)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤。IL-18具有活化NK細(xì)胞的作用，且起活化作用與劑量密切相關(guān)。IL-18和低濃度IL-2的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高NK細(xì)胞殺傷骨髓瘤細(xì)胞的能力［14］。IL-18在與其他細(xì)胞因子的協(xié)同作用下，有促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ的功能。IL-18通過(guò)促進(jìn)FasL的表達(dá)，直接增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷功能，從而達(dá)到增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)Fas陽(yáng)性細(xì)胞的殺傷作用［15］。IL-18可以增強(qiáng)脾臟NK細(xì)胞穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性，且這種作用在IL-12存在的條件下進(jìn)一步增強(qiáng)。

2 IL-18的作用

2.1 IL-18在體內(nèi)的作用

因?yàn)镮L-18增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL的細(xì)胞毒素活性，所以IL-18有抗病毒感染作用。這已在用單純皰疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠，如裸鼠和SCID鼠體內(nèi)得到證明。但抑制巨噬細(xì)胞功能的管蘭臺(tái)膠可恢復(fù)BALB/C小鼠對(duì)HSV的易感性，說(shuō)明IL-18可能增強(qiáng)非特異性免疫及CTL介導(dǎo)的特異性免疫。

2.2 IL-18在疾病中的作用

IL-18具有廣泛和有效的免疫調(diào)節(jié)作用，因此在機(jī)體防御外來(lái)的細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)感染時(shí)起著重要作用，并且還與自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、移植物抗宿主病、暴發(fā)性肝炎等各種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［16，17］。

2.3 IL-18在腫瘤進(jìn)展中的作用

IL-18作為1種免疫激活劑而被熟知，通過(guò)IL-18激活的NK或者T細(xì)胞可以消除自發(fā)性腫瘤或者病原感染細(xì)胞。IL-18在腫瘤移植中通過(guò)提高NK細(xì)胞的活性進(jìn)而發(fā)揮其抗腫瘤作用，有報(bào)道證實(shí)了IL-18的抗腫瘤作用通過(guò)NK細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)。IL-18還可以通過(guò)抑制血管生成而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［15］。

與IL-18的抗癌效應(yīng)相反，它的前癌效應(yīng)最近被提出來(lái)。IL-18的前癌效應(yīng)與其的血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸相關(guān)。許多刺激血管生成的因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF［18］和血小板起源的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 PDEGF，成纖維生長(zhǎng)因子 FGF［19］，TGF-β［20］和血管生成因子［21］導(dǎo)致血管生成。IL-18通過(guò) RA中人微血管內(nèi)皮細(xì)胞的移植的增強(qiáng)來(lái)直接刺激血管生成活性［22］。IL-18刺激胃癌中1種前血管生成因子TSP-1(thrombospondin-1)產(chǎn)生［23］，是進(jìn)展期癌癥的重要特征。最近，有關(guān)胃癌和黑色素瘤的研究揭示了IL-18為細(xì)胞轉(zhuǎn)移刺激劑［24，25］。有報(bào)道證實(shí)，IL-18是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［26，27］。

總之，IL-18作為1種新近發(fā)現(xiàn)的具有多向生物學(xué)活性和功能的細(xì)胞因子，其誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ的作用在抗腫瘤免疫、抗病原微生物感染及部分自身免疫性疾病中有重要作用。隨著對(duì)IL-18作用機(jī)理及生物學(xué)功能進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，它在腫瘤進(jìn)展中的雙效應(yīng)也逐漸被關(guān)注。在以往專注于IL-18抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，IL-18對(duì)促進(jìn)腫瘤前血管生成及轉(zhuǎn)移也需要深入研究，這為以后癌癥發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。

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