光動(dòng)力治療防治增生性瘢痕的研究進(jìn)展

洪艷玲，潘 寧

瘢痕（scar）是創(chuàng)傷愈合的必然產(chǎn)物。傷口愈合有兩種形式，一種是正常瘢痕，另一種是以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分的大量沉積，發(fā)生真皮組織過(guò)度增生，稱之為病理性瘢痕。增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)是病理性瘢痕的一種，是因成纖維細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)失控、膠原過(guò)度沉積導(dǎo)致真皮纖維化。增生往往持續(xù)數(shù)月或數(shù)年以后，才逐漸發(fā)生退行性變化。由于瘢痕組織的粘彈性降低，使人體表面皮膚組織的正常解剖結(jié)構(gòu)遭到破壞，從而導(dǎo)致功能障礙，產(chǎn)生不同程度的瘙癢及疼痛，影響正常的生活與美觀。因此，對(duì)瘢痕的防治也就成了目前關(guān)注的熱點(diǎn)。

光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）是上世紀(jì)80年代興起并在近年發(fā)展起來(lái)的最初應(yīng)用于治療腫瘤性疾病的新型治療手段[1]。增生性瘢痕抗纖維化的中心策略是抑制成纖維細(xì)胞的增殖和分化[2]，研究表明，任何非手術(shù)治療瘢痕有效的方法，均應(yīng)直接或間接針對(duì)抑制成纖維細(xì)胞增殖和調(diào)整膠原代謝異常這一重要環(huán)節(jié)[3]。只有消除傷口愈合過(guò)程中成纖維細(xì)胞增殖的影響，增生性瘢痕才能及早得到解決。近些年來(lái)，有關(guān)細(xì)胞凋亡在創(chuàng)傷愈合中的作用備受關(guān)注。有研究表明，多種細(xì)胞的凋亡參與了正常傷口的愈合過(guò)程，其中成纖維細(xì)胞凋亡與瘢痕的增生和萎縮直接相關(guān)[4]。顧瑛等[5]將PDT用于皮膚血管性疾病的治療，根據(jù)其體內(nèi)作用機(jī)制，PDT能夠損傷新生瘢痕組織中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，可能會(huì)進(jìn)一步抑制成纖維細(xì)胞過(guò)量增殖和膠原纖維過(guò)度增生。由于增生性瘢痕中的成纖維細(xì)胞具有很強(qiáng)的增殖能力及活躍的功能，使成纖維細(xì)胞能攝取并儲(chǔ)留較多的光敏劑，為PDT防治瘢痕形成奠定了基礎(chǔ)。Chiu等[6]報(bào)道，PDT抑制成纖維細(xì)胞三維培養(yǎng)膠原支架中成纖維細(xì)胞的增殖、降低膠原的收縮程度、為調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生提供可能。本文主要就PDT對(duì)增生性瘢痕防治中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 增生性瘢痕的發(fā)生機(jī)制

增生性瘢痕組織的本質(zhì)就是成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量膠原蛋白，細(xì)胞外基質(zhì)代償增加和分解不足，在組織中大量沉積，機(jī)體難以吸收或者重塑而導(dǎo)致的病理狀態(tài)[7]。近年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)在瘢痕形成機(jī)制方面研究的深入以及動(dòng)物模型和瘢痕組織工程的建立，對(duì)增生性瘢痕的發(fā)病機(jī)制有了更深的認(rèn)識(shí)。目前，對(duì)增生性瘢痕的研究主要集中在遺傳相關(guān)因素、成纖維細(xì)胞生物學(xué)功能異常等方面[8]。Chen等[9]通過(guò)對(duì)6個(gè)瘢痕疙瘩中國(guó)漢族家系臨床特點(diǎn)和基因方面的分析，發(fā)現(xiàn)其屬于常染色體顯性遺傳伴不完全外顯，并且存在表現(xiàn)度差異。大量研究表明，增生性瘢痕的發(fā)生具有一定的家族性，但其遺傳規(guī)律不能單純用現(xiàn)有的固定規(guī)律解釋，仍然需要后續(xù)研究。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，由于成纖維細(xì)胞凋亡減少而導(dǎo)致細(xì)胞增殖過(guò)度，分泌過(guò)多的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)也是導(dǎo)致病理性瘢痕發(fā)生的重要機(jī)制。

2 PDT在治療增生性瘢痕中的應(yīng)用

2.1 PDT作用原理

光動(dòng)力反應(yīng)是在光敏劑和光輻射作用下所導(dǎo)致的依賴于氧化反應(yīng)的一種組織反應(yīng)[10]。PDT最初是治療各種腫瘤的經(jīng)驗(yàn)方法，已拓展至痤瘡、光線性角化病、基底細(xì)胞癌等損容性皮膚病的治療[11,12]。近年來(lái)，隨著對(duì)瘢痕研究的進(jìn)展，更多人開(kāi)始關(guān)注PDT對(duì)增生性瘢痕的防治效果。PDT的基礎(chǔ)是病變組織能選擇性攝取光敏劑，光敏劑可被一定波長(zhǎng)的光激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)狀態(tài)光敏劑，同時(shí)產(chǎn)生激發(fā)態(tài)反應(yīng)性單態(tài)氧或氧自由基。除對(duì)靶組織直接的細(xì)胞毒作用外，還能破壞微血管，導(dǎo)致病變組織壞死、脫落，最后局部愈合、上皮化[13,14]。由于增生性瘢痕有類(lèi)腫瘤性質(zhì)，故也可采用PDT治療。

2.2 PDT發(fā)生的條件

PDT 作用的產(chǎn)生需要光敏劑、適當(dāng)波長(zhǎng)的光、適量濃度氧三種因素。Kennedy在1990年使用能透過(guò)表皮的小分子量卟啉前體5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）或甲基氨基酮戊酸鹽（methyl aminolevulinate，MAL），是光動(dòng)力療法在皮膚科應(yīng)用的一個(gè)里程碑[10]。

2.3 PDT在增生性瘢痕防治中的研究

目前，對(duì)于增生性瘢痕的研究探索主要集中在成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解等方面。許多生物學(xué)及細(xì)胞學(xué)研究結(jié)果均表明，瘢痕中膠原過(guò)度沉積，是因?yàn)槠涑衫w維細(xì)胞的增殖能力和合成功能增強(qiáng)所致[15]。因此推斷，在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中抑制成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖和分泌，對(duì)防治增生性瘢痕有一定的作用。由于病理性瘢痕具有類(lèi)腫瘤的生物學(xué)特性，表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞高度增殖，其合成膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的能力顯著增強(qiáng)，蔡宏等[16]聯(lián)合光、光敏劑和氧，三者作用于瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞，在透射電鏡下觀察超微結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的成纖維細(xì)胞具有豐富的膜狀結(jié)構(gòu)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體發(fā)達(dá)，這說(shuō)明PDT是通過(guò)破壞前膠原等蛋白合成的場(chǎng)所，如粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體和線粒體，抑制細(xì)胞合成與分泌蛋白的能力，從而減少前膠原蛋白的生成。另外，在透射電鏡下觀察到，部分成纖維細(xì)胞的核胞染色質(zhì)密度增高、邊集，細(xì)胞表面明顯下陷，形成偽足樣突起，表明PDT在改變瘢痕組織中成纖維細(xì)胞高增殖狀態(tài)的同時(shí)，誘導(dǎo)部分成纖維細(xì)胞發(fā)生了凋亡。Desmouliere等[17]對(duì)肉芽組織中的細(xì)胞凋亡數(shù)進(jìn)行檢測(cè)后認(rèn)為，細(xì)胞凋亡參與了肉芽組織向正常瘢痕組織轉(zhuǎn)化過(guò)程中多種細(xì)胞成分大量減少的動(dòng)態(tài)過(guò)程。既往認(rèn)為PDT抗腫瘤的機(jī)制主要是直接作用于腫瘤細(xì)胞，然而，越來(lái)越多的研究表明，血管損傷以及隨后產(chǎn)生的血液流變學(xué)的異常在其治療腫瘤機(jī)制中具有更重要的作用。孫曉燕等[18]采用ALA光動(dòng)力學(xué)療法防治兔耳增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)治療后瘢痕明顯軟化，真皮層變薄，膠原纖維結(jié)構(gòu)模糊、排列疏散、染色變淡，成纖維細(xì)胞減少，微血管數(shù)量減少，初步發(fā)現(xiàn)了PDT對(duì)兔耳增生性瘢痕有一定的抑制作用。宗憲磊等[19]的研究指出瘢痕疙瘩在臨床表現(xiàn)、遺傳性、基因調(diào)控、細(xì)胞因子及其受體以及端粒酶調(diào)控等方面均與腫瘤具有相似之處，一些治療腫瘤的藥物及方法已應(yīng)用于治療瘢痕疙瘩，并取得顯著療效，因此提出了瘢痕疙瘩的腫瘤源性學(xué)說(shuō)。鐘俊波等[20]研究發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT對(duì)瘢痕成纖維細(xì)胞有明顯抑制作用，光動(dòng)力效應(yīng)有顯著的劑量依賴性，其抑制率隨著光敏劑濃度和激光能量密度的增大而增大。結(jié)合臨床考慮，提示在臨床應(yīng)用時(shí)選用較低濃度光敏劑和較大激光能量為宜。

3 小結(jié)

綜上所述，大多導(dǎo)致瘢痕形成的因素同時(shí)也是創(chuàng)傷修復(fù)的必要條件，然而其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)超過(guò)生理需要的增加都有可能導(dǎo)致瘢痕的產(chǎn)生。由于增生性瘢痕的類(lèi)腫瘤性，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注PDT作用于增生性瘢痕模型的療效中，并取得了初步成就。但病理性瘢痕的形成是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，關(guān)于PDT防治增生性瘢痕的研究仍停留在早期階段，遠(yuǎn)期療效有待學(xué)者進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，PDT治療瘢痕的機(jī)制還有待進(jìn)一步深入了解，對(duì)于光敏劑的種類(lèi)、劑量、給藥途徑的選擇以及光動(dòng)力學(xué)治療的途徑、激光的最佳波長(zhǎng)、照射的最佳能量仍需進(jìn)一步探究。

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