四妙勇安湯治療冠心病的臨床和基礎(chǔ)研究概述

謝連娣 陳立新 吳圣賢 聶波

四妙勇安湯由金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草四味藥組成，最早見于華佗的《神醫(yī)秘傳》，清代鮑相璈將其收載于《驗方新編》中，并命名為“四妙勇安湯”。方中重用金銀花清熱解毒為君，玄參瀉火解毒為臣，當(dāng)歸活血散瘀為佐，使君臣藥無寒滯之弊，生甘草配銀花加強清熱解毒作用為使。全方組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍獨特，具有解毒、滋陰、活血、通絡(luò)功效。該方在藥物的選擇上清而不燥、寒而不凝、潤而不膩、滋而能通，原為治療熱毒型脫疽的一則著名古方，由于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)和脫疽在西醫(yī)理論中均屬于血管病變這同一病理基礎(chǔ)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為二者均有熱毒血瘀共同的病機，所以，近年來許多醫(yī)家開始探討運用四妙勇安湯治療冠心病，并對此進行了一系列的臨床及實驗研究?，F(xiàn)綜述如下。

1 四妙勇安湯臨床應(yīng)用研究

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使血管狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病。屬于中醫(yī)“胸痹、心痛”的范疇，主要病機是心脈痹阻。近年來很多學(xué)者對四妙勇安湯治療冠心病進行了較深入的臨床觀察和研究。王立茹[1]用四妙勇安湯治療冠心病，臨床療效滿意，他認(rèn)為這和促進冠狀動脈擴張以及側(cè)支循環(huán)增多有關(guān)，而其作用機理是可抑制炎性因子的分泌。吳同和[2]應(yīng)用四妙勇安湯治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯可以有效緩解癥狀，他認(rèn)為這是通過抑制CRP，達(dá)到拮抗炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊，改善癥狀的作用，并提出毒邪是冠心病的致病因素。廖榮德[3]用四妙勇安湯治療不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯在改善不穩(wěn)定型心絞痛患者癥狀的同時具有降低C反應(yīng)蛋白、D-D二聚體的作用，說明四妙勇安湯不僅可以改善癥狀，還具有抗炎和抗凝的作用。

四妙勇安湯原方治療冠心病的確取得了很好的療效，由于辨證論治是中醫(yī)的精髓，臨床上更多醫(yī)家認(rèn)為，應(yīng)該在辨證論治理論原則的指導(dǎo)下，在四妙勇安湯的基礎(chǔ)上加減進行治療可能收效更佳。劉海濤[4]運用加味四妙勇安湯治療冠心病，發(fā)現(xiàn)除了有效緩解心絞痛癥狀、改善心電圖以外，還有降低血脂、降低血壓的作用。王振云等[5]應(yīng)用加味四妙勇安湯(當(dāng)歸、玄參、金銀花、甘草各30 g。氣虛者加黃芪30 g；心血瘀阻甚加紅花、川芎、全蝎各10 g；痰熱上擾加石菖蒲9 g、白術(shù)15 g)治療冠心病，臨床療效甚佳。周廣社[6]認(rèn)為本病熱毒血瘀是病機關(guān)鍵，采用加味四妙勇安湯(當(dāng)歸、金銀花、玄參、太子參、毛冬青等)治療熱毒血瘀型心絞痛，總有效率91.1%。孫春林[7]使用陽性對照藥物驗證了四妙勇安湯的療效，他用加味四妙勇安湯(黃芪20 g、金銀花15 g、玄參12 g、當(dāng)歸12 g、甘草3 g、水蛭5 g、獨活10 g)治療冠心病，對照組口服心可舒膠囊。治療組與對照組總有效率分別為80.0%和60.0%，2組間療效有顯著性差異(P<0.05)。

除了在四妙勇安湯基礎(chǔ)上根據(jù)辨證加減以外，以四妙勇安湯為主伍以其它傳統(tǒng)經(jīng)方治療冠心病也有許多研究。朱寅圣[8]運用四妙勇安湯合生脈飲治療120例冠心病患者，療效甚佳。而朱慶松等[9]則運用四妙勇安湯合枳實薤白桂枝湯治療冠心病80例，30天為1個療程，總有效率達(dá)93.75%。

2 四妙勇安湯作用機制研究

2.1 抗炎作用

越來越多的研究表明，在冠心病急性冠脈綜合征中，炎性反應(yīng)發(fā)揮了重要作用，很多研究均證實四妙勇安湯對不同種類的炎癥均有抑制作用，為該方能夠抑制急性冠脈事件提供了依據(jù)。馬世平等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯對二甲苯所致小鼠耳殼腫脹具有抑制作用，進一步研究發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯對角叉菜膠和蛋清引起的大鼠足跖腫脹以及醋酸導(dǎo)致的腹腔毛細(xì)血管通透性增高均有顯著抑制作用，而且可以明顯降低炎性組織中前列腺素E2(PGE2)的含量，摘除大鼠雙側(cè)腎上腺后，其抗炎作用仍然存在。李偉東等[11]利用二甲苯致小鼠耳廓腫及腹腔注射醋酸的方法制作急性炎癥模型，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯和氯仿萃取部位對小鼠耳廓腫脹度有明顯的抑制作用。王光寧等[12]用二甲苯制作小鼠耳廓腫和大鼠瓊脂性肉芽腫的炎癥模型，觀察四妙勇安湯不同提取部位對炎癥的影響，結(jié)果顯示四妙勇安湯大孔樹脂50%醇洗液部位具有顯著的抗炎作用。

2.2 抗動脈粥樣硬化的作用

動脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎(chǔ)，所以抗動脈粥樣硬化治療是冠心病的主要治療措施。張軍平等[13]研究發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯可提高血清一氧化氮(NO)含量，降低血脂，其預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊的形成機制與抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯抑制家兔動脈脂質(zhì)沉積及內(nèi)膜增生的機制可能和降低血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平、減少斑塊區(qū)核因子-κB p65(NF-κB p65)亞基表達(dá)有關(guān)，從而延緩斑塊形成[14]。為了和陽性藥物對照，他們做了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)四妙勇安組和辛伐他汀組在各時間點能夠不同程度的調(diào)節(jié)丙二醛(MDA)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)，因此提出四妙勇安湯能夠抑制動脈粥樣硬化家兔炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，增強兔動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[15]。許穎智[16]隨機將60只大耳白兔分為正常組、模型組、辛伐他汀組、四妙勇安湯組，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯組血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)低于模型組，斑塊內(nèi)細(xì)胞外脂質(zhì)含量(ELA)、脂核與斑塊面積比(LCA/PA)低于模型組，CD68、MMP-9、NF-κB陽性面積百分比均低于模型組，斑塊纖維冒厚度(FCT)、動脈壁膠原含量(CA)高于模型組，認(rèn)為四妙勇安湯可以穩(wěn)定易損斑塊，其作用機制可能是通過抑制MMP-9表達(dá)實現(xiàn)的。

2.3 血管新生

積極干預(yù)及促進冠心病缺血區(qū)心肌組織的治療性血管生成成為近年來動脈粥樣硬化研究的熱點。血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋于整個血管系統(tǒng)的內(nèi)表面，在血管新生這一連續(xù)有序的過程中，內(nèi)皮細(xì)胞增殖是其關(guān)鍵步驟，諸多研究發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯具有促進血管新生的作用，而作用機制主要是促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。王筠等[17]觀察四妙勇安湯對培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV304增殖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯含藥血清能加快細(xì)胞周期進程，促進培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成，從而具有促進血管生成的作用。袁卓等[18]用四妙勇安湯中金銀花和當(dāng)歸的主要有效成分綠原酸和阿魏酸對臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖進行研究，發(fā)現(xiàn)綠原酸、阿魏酸促細(xì)胞增殖與血清有協(xié)同作用，考慮可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用參與了對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進新生血管的生成和缺血損傷組織的修復(fù)。劉真等[19]觀察四妙勇安湯對體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)缺氧損傷模型的影響，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯具有保護缺氧的HUVEC損傷的作用，其作用機制與增加細(xì)胞活性、降低缺氧造成的細(xì)胞毒性、促進血管新生的作用有關(guān)。

2.4 抗凝作用

除了與炎癥反應(yīng)有關(guān)外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀貫穿冠心病的始終，其現(xiàn)代病理生理學(xué)基礎(chǔ)為血小板聚集、活化、血液粘稠度增加、凝血活性增強、血栓形成等，很多研究已經(jīng)證實四妙勇安湯具有以上作用。陳真等[20]應(yīng)用小鼠毛細(xì)玻管法、尾出血凝血時間法、大鼠動—靜脈血栓形成法以及體外檢測血漿復(fù)鈣時間和凝血酶原時間等研究方法，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯提取物灌胃給藥不僅可顯著延長小鼠尾出血時間和毛細(xì)玻管凝血時間，還可以明顯延長血漿復(fù)鈣時間和血漿凝血酶原時間，從而在另一個側(cè)面證實了臨床上應(yīng)用四妙勇安湯治療冠心病的合理性。

3 四妙勇安湯各單味藥物的研究

3.1 當(dāng)歸及其有效成分

在冠心病的中醫(yī)治療中，當(dāng)歸的療效得到了普遍認(rèn)可，實驗研究也證實當(dāng)歸可以改善冠脈血流，保護心肌細(xì)胞，減輕心肌缺血再灌注損傷，抗血小板聚集等功能。張翠蘭等[21]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸有改善冠脈循環(huán)作用，可顯著增加冠脈流量，降低冠脈阻力，顯著減輕心肌梗塞范圍。陳少剛等[22]認(rèn)為當(dāng)歸對培養(yǎng)心肌細(xì)胞缺氧性損傷具有保護作用，認(rèn)為其機理可能是穩(wěn)定缺糖缺氧心肌細(xì)胞膜，保護線粒體及溶酶體的功能，增加抗缺氧的能力，減輕細(xì)胞損傷程度。嚴(yán)曉紅等[23]研究表明當(dāng)歸的有效成分阿魏酸鈉能明顯抑制血小板聚集，抑制血栓素A2(TXA2)樣物質(zhì)的釋放，選擇性抑制TXA2合成酶活性，使前列環(huán)素與血栓素A2的比率(PGI2/TXA2)升高。傅穎君等[24]研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能減輕心臟的缺血再灌注損傷，抑制丙二醛及血栓素B2(TXB2)產(chǎn)生，減輕心肌水腫和乳酸脫氫酶釋放，從而顯著保護心肌，指出其作用機制與抑制花生四烯酸代謝和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護抗氧化酶活性有關(guān)。

3.2 金銀花及其有效成分

陳晨華[25]發(fā)現(xiàn)金銀花可以明顯提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬巨紅細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)。除了抗炎以外，金銀花也有抗血小板聚集的作用。樊宏偉[26]發(fā)現(xiàn)不同濃度的金銀花提取物體外試驗均可抑制ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，劑量與作用呈正相關(guān)，認(rèn)為其機理在于其有機酸能與過氧自由基反應(yīng)，避免血小板的活化，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞免受過氧化損傷。目前許多研究已經(jīng)證實金銀花具有殺菌、抗炎等作用，但單味藥在冠心病的治療中的作用研究尚少。

3.3 玄參及其有效成分

研究發(fā)現(xiàn)玄參具有改善冠脈血流，減輕心肌缺血損傷，抗血小板聚集的作用。龔維桂等[27]發(fā)現(xiàn)玄參醇浸膏水溶液能顯著增加離體兔心冠脈流量，同時具有類似于β受體阻滯劑對心率、心收縮力輕度抑制的作用。李醫(yī)明等[28]研究發(fā)現(xiàn)玄參有效成分苯丙素苷XS-8、XS-10和環(huán)烯醚萜苷XS-6、XS-7都有抗血小板聚集作用，但苯丙素苷作用較強。黃才國等[29]進一步研究發(fā)現(xiàn)苯丙素苷XS-8對血漿中的TXB2和血漿中的6-keto-PGFlα均有降低作用，因而具有抗血小板聚集的作用。倪正等[30]觀察了玄參醚、醇、水提取物對PAI-1都有顯著降低作用，其中玄參石油醚提取物作用最強。

3.4 甘草及其有效成分

甘草主要成分甘草酸具有降血脂與抗動脈粥樣硬化作用，阻止動脈粥樣硬化的形成，通過動物模型證實，甘草酸灌胃對實驗性小鼠、大鼠血脂增高均有明顯抑制作用[31-32]。給大鼠連續(xù)3天灌服甘草乙醇提取物,明顯延長電刺激頸動脈血小板性血栓形成時間,凝血時間延長20.8%,不延長凝血酶原時間和部分凝血活酶時間[33]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，甘草水煎醇沉劑有增強血纖維蛋白溶解活性作用,使血漿蛋白凝塊不能形成[34]。

4 小結(jié)與展望

臨床運用四妙勇安湯治療冠心病，突破了四妙勇安湯為外科脫疽專用方劑的傳統(tǒng)用藥思路，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的辨證論治思想。雖然很多醫(yī)家進行了許多的臨床研究，并初步發(fā)現(xiàn)了四妙勇安湯對冠心病的治療具有價值，但是大多數(shù)臨床研究樣本量少，缺乏隨機雙盲對照研究方法。而基礎(chǔ)研究表明了四妙勇安湯具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、促進血管新生等作用，體現(xiàn)了四妙勇安湯具有多途徑、多靶點效應(yīng)，為臨床應(yīng)用四妙勇安湯治療冠心病提供了重要的理論依據(jù)。但是四妙勇安湯針對冠心病不同病理機制的有效組分有哪些，其整方的作用機制是什么，其是否存在著科學(xué)的配伍關(guān)系以及量效關(guān)系，藥物的安全性如何等急需深入細(xì)致探討，在此基礎(chǔ)上的是多中心、大樣本的隨機盲法臨床研究將是進一步闡發(fā)四妙勇安湯治療冠心病療效以及藥物進一步開發(fā)的關(guān)鍵。

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