內(nèi)臟脂肪素的研究進(jìn)展

孟鴻瓊

（昆明市延安醫(yī)院干部科，云南 昆明 650051）

脂肪組織不但是儲(chǔ)存能量的器官，而且還是一個(gè)功能旺盛的內(nèi)分泌器官，能分泌瘦素（Leptin）、脂聯(lián)素(Adiponectin)、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis Factor-α；TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin6；IL-6）、網(wǎng)膜素（Omentin）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）和新近發(fā)現(xiàn)的抵抗素（Resistin）、內(nèi)脂素（Visfatin）、Apelin等，稱為脂肪細(xì)胞因子，具有影響胰島素敏感性和血糖穩(wěn)態(tài)作用，參與機(jī)體能量代謝、炎癥反應(yīng)、免疫功能等調(diào)節(jié)過程。脂肪因子分泌失調(diào)將引起多種代謝紊亂，與肥胖、糖尿病、冠心病、高血脂、高血壓、炎癥等密切相關(guān)。脂肪內(nèi)分泌學(xué)現(xiàn)已成為內(nèi)分泌學(xué)的一個(gè)新的領(lǐng)域，其中研究較為深入的是Visfatin與胰島素抵抗或胰島素敏感性的關(guān)系，在2型糖尿?。═2DM）的發(fā)生中可能有重要作用，與多種臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程有關(guān)，可能是連接脂肪組織、代謝異常和炎癥的重要橋梁，現(xiàn)就Visfatin的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要闡述。

1 Visfatin的基本特點(diǎn)

1.1 Visfatin的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu) 最早是1994年Samal從有活性的人的外周淋巴細(xì)胞cDNA基因庫中分離而得，與B細(xì)胞成熟有關(guān)，有利于B細(xì)胞前體的克隆擴(kuò)增和分化，并命名為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子（Pre-B-cell colony enhancing factor，PBEF），之后，此蛋白又被鑒定為細(xì)胞內(nèi)蛋白，命名為煙胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nampt），是煙酸胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）生物合成的限速酶，是一種與細(xì)胞周期有關(guān)的胞內(nèi)蛋白。2005年1月日本大阪大學(xué)Fukubare等[1]在對(duì)101例受試者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪組織分泌一種多肽細(xì)胞因子，它的cDNA片段與PBEF cDNA的5’端非編碼區(qū)的cDNA序列相同而被命名為內(nèi)臟脂肪素，簡(jiǎn)稱內(nèi)脂素（Visfatin），與PBEF同為Nampt的細(xì)胞外形式，因此Visftin、PBEF、Nampt是同一個(gè)蛋白的不同名稱。相對(duì)分子量為52 kDa，為473個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，由5個(gè)肌酸激酶磷酸化位點(diǎn)、2個(gè)天氨酰糖基化位點(diǎn)及4個(gè)潛在的蛋白激酶C磷酸化位點(diǎn)組成的一段含一個(gè)疏水序列的N末端，它的mRNA具有長(zhǎng)為2.0kb、2.4 kb及4.0 kb的3個(gè)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，以2.4 kb轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)，Visfatin cDNA的5’端由長(zhǎng)為1.4 kb的近端基因片段GC和長(zhǎng)為1.6 kb的遠(yuǎn)端基因片段AT組成，前一個(gè)缺乏CAAT和TATA，后一個(gè)含有CAAT和TATA且可作為遠(yuǎn)端啟動(dòng)子。除此之外，Visfatin的5’端還具有激活蛋白因子(AP)-1、AP-2核因子-1（NF-1）等對(duì)轉(zhuǎn)錄和激活起重要作用的調(diào)控元件。人的Visfatin含有10個(gè)內(nèi)含子及11個(gè)外顯子，它們剪接點(diǎn)的規(guī)律均是AG/GT，長(zhǎng)為37 400 bp，在染色體的7q31.33及7q22.17之間，信號(hào)序列缺失是其特征之一。Chen等[2]克隆了豬的Visfatin，將之與其他生物如原雞、小鼠等比較，發(fā)現(xiàn)其與人的Visfatin mRNA具有更近的同源性，因此各生物Visfatin基因的普遍表達(dá)說明了它可能在細(xì)胞基本的生理活性中發(fā)揮著重要作用[2]。

1.2 Visfatin的來源及表達(dá) Visfatin分布廣泛，但具體產(chǎn)生來源部位還未完全明確,早有相關(guān)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)Visfatin在內(nèi)臟脂肪有高表達(dá)，可能是主要來源，但有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)臟組織與脂肪組織的分泌量差異不大，早期Kloting等[3]在研究消瘦DA小鼠及WOKW小鼠時(shí)證實(shí)此觀點(diǎn)，還有學(xué)者認(rèn)為它主要來源于脂肪組織的巨噬細(xì)胞，現(xiàn)在已證實(shí)Visfatin在內(nèi)臟脂肪、肝、胰腺、脾臟、心臟、胸腺、大腦和活化的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓甚至胎膜、肌肉組織中都有表達(dá)。即使在脂肪細(xì)胞，其具體的胞內(nèi)來源也不十分明確。Visfatin作為一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)蛋白在胞漿中大量存在，但缺乏相應(yīng)的分泌型信號(hào)序列，其抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體依賴的分泌途徑或微泡分泌途徑均不影響Visfatin的分泌，提示Visfatin可能是細(xì)胞死亡時(shí)由核裂解釋放入胞漿的[4]。除脂肪細(xì)胞外，也有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟白色脂肪組織中有大量的巨噬細(xì)胞，與脂肪細(xì)胞相比，Visfatin在該細(xì)胞中的表達(dá)更高。KrZysik-Walker等[5]在對(duì)雞的研究中發(fā)現(xiàn)骨骼肌中Visfatin mRNA水平是腹部脂肪的3倍，蛋白數(shù)量是腹部脂肪的5倍，這為Visfatin的產(chǎn)生來源提供了一種新的思路，Visfatin是否可作為一種肌肉因子參與肌肉的生長(zhǎng)及代謝有待進(jìn)一步研究。

1.3 Visfatin的調(diào)節(jié) 多種因素影響Visfatin的表達(dá)，比如激素（生長(zhǎng)激素）、細(xì)胞因子（IL-1?）、脂多糖、藥物、運(yùn)動(dòng)、飲食缺氧等。促進(jìn)胰島素抵抗的細(xì)胞因子調(diào)控Visfatin mRNA的表達(dá)，而且此表達(dá)作用具有不同的時(shí)間依賴性及濃度依賴性。文獻(xiàn)中3T3-L1脂肪細(xì)胞用不同的激素來改變胰島素的敏感性研究中發(fā)現(xiàn)，地塞米松用100 nmol/L作用16 h后使Visfatin mRNA的表達(dá)升高1.5倍，但有人則認(rèn)為地塞米松大劑量短期對(duì)Visfatin并無影響，炎癥因子如IL-6及TNF-α、異丙腎上腺素和生長(zhǎng)激素可呈濃度和時(shí)間依賴性地抑制Visfatin mRNA的表達(dá)，而這種作用可能是通過P44/42MAPK激酶通路來實(shí)現(xiàn)的負(fù)調(diào)控作用，但是胰島素卻不影響Visfatin的表達(dá)[6]。Haider在健康人群的研究中證實(shí)高糖狀態(tài)的機(jī)體血Visfatin水平升高，可一但輸注胰島素或生長(zhǎng)抑素，卻能阻斷這種效應(yīng)，而且細(xì)胞在高糖培養(yǎng)環(huán)境中Visfatin釋放增多，在胰島素高環(huán)境中卻無變化，可二者一同培養(yǎng)時(shí)，Visfatin的釋放被抑制了。此外Choi等的研究發(fā)現(xiàn)藥物如貝特類的fenofibrate1及TZD的羅格列酮在治療自發(fā)性糖尿病鼠時(shí)內(nèi)臟脂肪組織的Visfatin明顯高于未治療組，Haider的研究也證實(shí)這點(diǎn)，由此提示了這種抗糖尿病效應(yīng)可能是藥物通過刺激Visfatin表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。另外早期Bae等的研究證實(shí)缺氧可上調(diào)Visfatin表達(dá)。Brema等[7]也觀察到有氧運(yùn)動(dòng)能降低Visfatin的水平，此外過氧化物增殖物受體r激動(dòng)劑，低熱量飲食，生活方式干預(yù)等都可上調(diào)Visfatin mRNA的表達(dá)[8]。

2 Visfatin的生物學(xué)功能

2.1 Vasfatin與糖代謝及胰島素抵抗 Fukuhara等[1]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Vasfatin能使血糖降低，在正常C5TBL/6J小鼠體內(nèi)快速注入重組Visfatin，30 min血漿葡萄糖水平呈劑量依賴性顯著降低，且與胰島素水平無關(guān)，注入胰島素抵抗的肥胖KKAy大鼠及鏈脲霉素作用胰島素缺陷鼠內(nèi)也引起胰島素樣的降糖作用。比如在體內(nèi)Visfatin能使胰島素信號(hào)活化從而抑制葡萄糖釋放促進(jìn)其吸收；而在體外能刺激L6肌細(xì)胞及3T3-L1細(xì)胞攝取葡萄糖，抑制葡萄糖從肝細(xì)胞釋放，使前脂肪細(xì)胞的三酰甘油合成及聚集增加[1]。Fukuhara給小鼠注入Visfatin后，它與胰島素一樣能誘導(dǎo)胰島素受體底物-1（IRS-1）及IRS-2、肝臟的胰島素受體（INSR）酪氨酸殘基磷酸化，在傳導(dǎo)通路方面它與胰島素同樣能使被Visfatin處理的3T3-F442A細(xì)胞誘導(dǎo)IRS-1及IRS-2、INSR磷酸化而與磷脂酰肌醇3-激酶結(jié)合，從而激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）及Akt（蛋白激酶B）信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。在與受體結(jié)合的解離常數(shù)方面也大致相近，Visfatin為4.4 nmol/L，胰島素為6.1 nmol/L?？墒嵌呓Y(jié)合位點(diǎn)卻不相同，當(dāng)胰島素受體基因N15K位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)其與胰島素的親和系數(shù)降低，如果IRα亞單位第15位的天冬氨酸突變成賴氨酸，胰島素則不能與之結(jié)合，而Visfatin卻不受此影響，它能誘導(dǎo)自身磷酸化結(jié)合胰島素受體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在分泌模式方面二者也存在不同，糖負(fù)荷后血漿Visfatin濃度不像胰島素那樣隨血糖升高而立即升高，進(jìn)食和禁食后可致胰島素水平增加和降低，而Visfatin卻無影響。生理范圍內(nèi)的Visfatin血漿濃度低，僅為胰島素的3%～10%，這表明Visfatin可能由于聚集使?jié)舛仍黾釉谡{(diào)節(jié)慢性高血糖方面起作用，而短暫的血糖改變對(duì)其并無影響，它可能是一個(gè)不隨機(jī)體能量代謝狀態(tài)而改變的肽類激素，它的內(nèi)分泌作用可能不具有生理意義。與此同時(shí)，有多項(xiàng)臨床觀察結(jié)果卻顯示，血漿Visfatin與胰島素及胰島素抵抗指數(shù)均無相關(guān)性，血漿Visfatin和Visfatin mRNA水平與胰島素敏感性參數(shù)無關(guān)。且對(duì)于Visfatin的激活胰島素樣受體的作用，多數(shù)學(xué)者未重復(fù)出此結(jié)果。最近Wanecq等[9]根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出在人脂肪細(xì)胞中Visfatin缺乏直接的類胰島素作用。

2.2 Visfatin與脂代謝及肥胖 研究證實(shí)Visfatin能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞中的三酰甘油的聚集，同時(shí)能誘導(dǎo)rPPAR-r（過氧化物酶體增殖物集合受體r）、FAS（脂肪酰合成酶）、TNF-α、PAT-1、Adiponectin（脂聯(lián)素）和C/EBPa（CCAAT增強(qiáng)激活蛋白-a）等許多脂肪標(biāo)記物和脂肪細(xì)胞因子的基因表達(dá)，而影響脂肪代謝，這提示Visfatin可通過旁分泌或自分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織使脂肪組織的合成、分化和積累增加，使局部脂肪堆積導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，同時(shí)參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞周期。另外多種研究表明Visfatin與HDL-C呈正相關(guān)，與LDL-C、TG呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性是獨(dú)立于肥胖和胰島素抵抗之外的[10-11]，提示Visfatin與脂代謝紊亂有關(guān)。腰臀比（WHR）和腰圍是腹部脂肪沉積的良好指標(biāo)，常用來衡量腹型肥胖程度。Fukuhara等[1]、Berndt等[12]及Chen等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)血漿Visfatin的濃度與皮下脂肪的Visfatin mRNA表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪的Visfatin mRNA表達(dá)水平、BMI、WHR、體脂百分比呈顯著正相關(guān)，而且WHR與Visfatin的這種正相關(guān)關(guān)系還可成為血漿Visfatin水平的獨(dú)立相關(guān)因素，這表明Visfatin與內(nèi)臟脂肪緊密相關(guān)，并且隨內(nèi)臟脂肪量的增加而升高。Fukuhara等[1]在對(duì)101例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿Visfatin濃度主要與內(nèi)臟脂肪數(shù)量呈正相關(guān)，而與皮下脂肪組織低水平相關(guān)，在KKAY T2DM模型鼠的研究中顯示Visfatin mRNA的表達(dá)水平在內(nèi)臟脂肪組織顯著升高，而在皮下脂肪組織卻很低，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中血漿Visfatin的濃度在高脂喂養(yǎng)的小鼠中明顯高于普通飲食的小鼠，且隨著體重的增加而升高。最近Varma等[14]在研究人類Visfatin的表達(dá)和心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、胰島素敏感性及炎癥三者間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，BMI、體脂百分比與內(nèi)臟脂肪組織Visfatin的mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，而與皮下脂肪組織的Visfatin mRNA呈負(fù)相關(guān)，與BMI、體脂百分比呈負(fù)相關(guān)，而血漿Visfatin與BMI無關(guān)，且BMI與血漿Visfatin無關(guān)，提示對(duì)于Visfatin兩種脂肪組織起著不同的調(diào)節(jié)作用。Filippatos等[15]研究也顯示代謝綜合征（MS）患者血漿Visfatin水平高于正常人，與TG、血壓相關(guān)。多項(xiàng)人類實(shí)驗(yàn)采用多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM及肥胖健康人血漿Visfatin均高于非肥胖者，且與BMI、FPG、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)相關(guān)，這表明Visfatin不僅參與個(gè)體肥胖狀況，尚可作為炎癥因子參與胰島素抵抗和T2DM的發(fā)生，在一定程度上與肥胖和內(nèi)臟脂肪中Visfatin表達(dá)增加這一假說相符。但部分學(xué)者的研究結(jié)果卻表明FPG、FINS、WHR與Visfatin的mRNA表達(dá)無關(guān)。Pagano等的研究也發(fā)現(xiàn)肥胖癥患者血漿Visfatin水平和皮下脂肪組織Visfatin mRNA水平顯著低于正常體重對(duì)照組。而Kloting的研究也顯示不管小鼠是消瘦還是肥胖其內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪的Visfatin都無差異。早先國外有學(xué)者應(yīng)用RT-PCR技術(shù)分析研究肥胖WOKW大鼠、瘦型DA/K大鼠及耐病近交系大鼠（F344.LEWBN/Crl.KWK）時(shí)發(fā)現(xiàn)，Visfatin與肥胖及MS并無相關(guān)性，而且腹部CT掃描也發(fā)現(xiàn)腹部脂肪面積與血漿Visfatin無相關(guān)性。提示循環(huán)中Visfatin的濃度與內(nèi)臟脂肪無關(guān)，可能與整體的脂肪面積有關(guān)。

2.3 Visfatin具有煙胺磷酰核糖基轉(zhuǎn)移酶活性 Nampt(煙酰胺磷酰核糖基轉(zhuǎn)移酶)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）合成的關(guān)鍵酶之一，而PBEF和Visfatin則是它的細(xì)胞外形式，Nampt活性可能與Visfatin的多重生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)，它通過活性調(diào)節(jié)血管平滑肌(SMC)成熟所必須的NAD依賴蛋白脫乙酰基酶活性，促進(jìn)SMC的分化成熟，調(diào)節(jié)血管舒縮及血管重塑，影響心血管系統(tǒng)功能。研究發(fā)現(xiàn)Nampt介導(dǎo)的全身NAD生物合成對(duì)β細(xì)胞功能的維持是關(guān)鍵的[16]，這與Visfatin和胰島素在相關(guān)性方面取得了部分一致，再次提示了Visfatin可能是慢性炎癥或肥胖及糖尿病過程中胰島β細(xì)胞的保護(hù)因子。Javier等[17]實(shí)驗(yàn)也表明不管抑制體內(nèi)還是體外的Nampt都會(huì)影響NAD生物合成的活性，而且還會(huì)削弱葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素，這又一次提示了Visfatin在糖代謝中的重要作用，同時(shí)也是MS的一種重要標(biāo)志。另外，在離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在人體SMC中引入Nampt基因后可顯著增加該細(xì)胞的壽命并增強(qiáng)對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力，這與Visfatin在缺氧等氧化應(yīng)激條件下轉(zhuǎn)錄水平增加是一致的。

2.4 Visfatin具有促炎作用 肥胖狀態(tài)下的脂肪組織含有大量巨噬細(xì)胞，能合成和分泌多種促炎因子（Visfatin、CRP、TNF-α、IL-6）等，而Visfatin 可誘導(dǎo)多種炎性因子的表達(dá)（如CRP、TNF-α、IL-6等），在早期研究中Visfatin可作為急性肺損傷和敗血癥的生物標(biāo)記物。PBEF表達(dá)在急性肺損傷的支氣管/肺泡灌洗液及膿毒血癥患者的中心粒細(xì)胞中明顯增加，從而使半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶3和8的活性被抑制，最終抑制了中心粒細(xì)胞的凋亡，提示Visfatin與急慢性炎性疾病有關(guān)。在Moschen等[18]的研究中發(fā)現(xiàn)，重組Visfatin能誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成并激活白細(xì)胞，并誘導(dǎo)CD14+單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎性因子，使CD54、CD40、CD共同刺激分子在細(xì)胞表面的表達(dá)增加。最近發(fā)現(xiàn)Visfatin與CRP呈獨(dú)立正相關(guān)[19]，Oki等[20]研究發(fā)現(xiàn)Visfatin濃度與全身炎癥標(biāo)志物CRP和IL-6呈顯著正相關(guān)，持續(xù)升高的Visfatin刺激IR導(dǎo)致受體下調(diào)，最終加劇胰島素抵抗，增加肥胖患者心血管疾病發(fā)生，因此有學(xué)者認(rèn)為肥胖是一種慢性非感染性、全身性炎癥病理狀態(tài)。最近也有研究表明，COPD患者血漿Visfatin、TNF-α、CRP水平顯著高于正常對(duì)照組，而AECOPD患者明顯高于穩(wěn)定期COPD患者，且與CRP、TNF-α呈正相關(guān)[21-23]。而在內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）中，瘦蛋白、血漿Visfatin濃度、脂黏蛋白明顯升高，提示它們?cè)赗A炎癥環(huán)境中起到的調(diào)節(jié)作用是一致的。目前Visfatin在RA中的生理機(jī)制尚未清楚，可能是為減少風(fēng)濕樣惡病質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害作用，從而Visfatin代償性地使腹內(nèi)脂肪的脂肪積累增加，但是目前尚不確定免疫調(diào)節(jié)或炎癥作用與Visfatin的增加直接有關(guān)。故Visfatin是否是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子和炎性因子尚無明確定論

3 Visfatin與相關(guān)疾病

3.1 Visfatin與糖尿病 Dogrug等[24]測(cè)量正常對(duì)照組及T2DM、IGT的血漿Visfatin水平，發(fā)現(xiàn)T2DM組血漿Visfatin水平正顯著高于正常對(duì)照組，但I(xiàn)GT組與對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chen等[13]的研究顯示T2DM患者的血漿Visfatin明顯高于非糖尿病人群，而且Visfatin只與WHR相關(guān)，同時(shí)Visfatin水平在糖尿病狀態(tài)下和CRP、FDP等炎癥因子顯著相關(guān)，這表明它參與了糖尿病的慢性炎癥。多項(xiàng)相關(guān)研究分析表明，Visfatin水平是T2DM的獨(dú)立相關(guān)因子，其在T2DM患者的水平與胰島素抵抗指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)和內(nèi)臟脂肪visfati表達(dá)呈正相關(guān)，推測(cè)Visfatin可能在T2DM的發(fā)病過程中起到了一定作用。Chang等[25]研究顯示脂肪組織中Visfatin mRNA表達(dá)與胰島素抵抗呈正相關(guān)。但Zhu等[26]研究卻發(fā)現(xiàn)盡管T2DM組Visfatin濃度顯著升高，但與胰島素抵抗指數(shù)無關(guān)。最近Rho等[27]研究也同樣顯示Visfatin與胰島素抵抗指數(shù)沒有明顯相關(guān)性。雖然這些研究結(jié)果之間存在矛盾，但提示了血漿Visfatin水平與糖代謝有關(guān)，并可能在T2DM及肥胖的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。

3.2 Visfatin與冠心病 目前關(guān)于Visfatin對(duì)心血管系統(tǒng)的作用越來越引入矚目，Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征（ACS）、慢性冠心病（CAD）患者血漿Visfatin水平明顯高于健康對(duì)照組，巨噬細(xì)胞中的Visfatin mRNA在不穩(wěn)定心絞痛患者冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣斑塊中呈高表達(dá)，這與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和破裂可能有關(guān)。Kim等[29]研究發(fā)現(xiàn)Visfatin通過激活依賴活性氧族（ROS）的核轉(zhuǎn)錄因子-kB(NF-kB)從而增加細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）及血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，加速新生血管形成的作用。Liu等[21]培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)Visfatin結(jié)合IR，激活p38絲裂酶活性蛋白激酶（p38MAPK）、脂酰肌醇3激酶（PI3K）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路，呈時(shí)間和劑量依賴性誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)、IL-6的產(chǎn)生，參與血管炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化[31]。有學(xué)者報(bào)道，冠心?。–HD）患者心外膜脂肪組織中Visfatin分泌高于非冠心病者，Spiroglou等[32]也證實(shí)冠狀動(dòng)脈旁脂肪組織中Visfatin的水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈強(qiáng)烈相關(guān)，Visfatin除在局部影響冠狀動(dòng)脈硬化外，其中血漿中的水平也與CHD，特別是ACS獨(dú)立相關(guān)[28]。Wang等[10]提出Visfatin能刺激SMC的增殖，加速新生內(nèi)皮下微血管形成。Visfatin通過NAD+增強(qiáng)SMC成熟所必須的蛋白去乙?；富钚?，直接調(diào)節(jié)SMC成熟而影響血管生理表現(xiàn)，當(dāng)SMC內(nèi)Visfatin過表達(dá)時(shí)可增強(qiáng)其成熟能力有助于重構(gòu)血管，反之SMC成熟及微血管形成則受干擾，最后可能對(duì)心血管系統(tǒng)造成一定影響，同時(shí)Visfatin能促進(jìn)NAD生成，增加能量供應(yīng)，使心肌細(xì)胞對(duì)缺血性損傷的耐受性增加。另有研究顯示，Rosuvastatin(瑞舒伐他汀)可降低血漿Visfatin水平，此作用獨(dú)立于調(diào)脂作用，提示他汀類藥物可使Visfatin水平較高的肥胖、T2DM、代謝綜合征（MS）等患者的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低。因此Visfatin作為聯(lián)系肥胖和動(dòng)脈粥樣的橋梁，有可能成為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病患者病變發(fā)展程度的良好指標(biāo)，這為疾病的早期診斷、病變?cè)u(píng)估和治療提供了一個(gè)全新的手段，新的預(yù)測(cè)標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。此外，低氧可使Visfatin水平升高，Visfatin升高通過在缺血性心臟病的早期發(fā)揮重要的代償作用，但新生血管結(jié)構(gòu)不完善，同樣增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。最近有報(bào)道，Visfatin能直接保護(hù)心肌細(xì)胞免受急性缺血再灌注損傷，其對(duì)心血管的保護(hù)作用可能依賴于他作用的細(xì)胞類型和持續(xù)時(shí)間。Visfatin可能作為一種炎癥介質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化形成和斑塊失穩(wěn)定性中發(fā)揮作用，但目前對(duì)于Visfatin在心血管中的具體作用機(jī)制比如是危險(xiǎn)因子還是保護(hù)因子還需進(jìn)一步研究。

4 展望

由此看來，Visfatin是與胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、糖尿病、肥胖、心血管疾病、脂代謝等炎癥代謝性疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的一種新型脂肪細(xì)胞因子，在其調(diào)節(jié)機(jī)制和作用等方面盡管取得了一些成果，但是許多結(jié)論存在分歧。關(guān)于Visfatin來源主要傾向于內(nèi)臟脂肪組織，但目前其確切部位及產(chǎn)生方式尚存在爭(zhēng)議，在脂肪組織中Visfatin的高表達(dá)究竟是MS患者脂肪組織聚集的原因，還是脂肪組織增長(zhǎng)被抑制改善胰島素抵抗的結(jié)果，或者只是一種伴隨心血管疾病的附帶現(xiàn)象，尚無定論。Visfatin復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)如胰島素樣作用、斑塊的失穩(wěn)定性、脂肪積聚的增加等，能否用細(xì)胞內(nèi)外Nampt作用來解釋也尚待更多研究證實(shí)。總之，在維持人體正常生理功能方面脂肪細(xì)胞因子特別是Visfatin發(fā)揮著巨大的作用，且與諸多疾病密切相關(guān)，進(jìn)一步研究Visfatin及其細(xì)胞分子機(jī)制必然會(huì)為肥胖、糖尿病等代謝性疾病的防治提供新的關(guān)注靶點(diǎn)。

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