骨形態(tài)發(fā)生蛋白對(duì)牙周組織改建影響的研究進(jìn)展

李 娜 劉蓉艷 李金源 溫黎明

(河北聯(lián)合大學(xué)口腔學(xué)院 河北唐山 063000)

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor beta，TGF-β)超家族成員［1，2］，在骨的再生和修復(fù)中起著重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，大約有20多種BMPs存在，其中BMP-2是研究最廣泛、誘導(dǎo)成骨活性最強(qiáng)的BMPs之一［3］。在正畸牙齒移動(dòng)的過程中，BMP-2參與了牙槽骨的改建，在牙周組織的修復(fù)和改建中起到了重要的作用。本文就關(guān)于BMP-2在牙周組織改建中的作用，對(duì)牙槽骨改建的調(diào)控因素及臨床意義等方面的研究作一綜述。

1 BMPs的研究概述

1965年，Urist首次在鼠股肌內(nèi)成功誘導(dǎo)異位骨的形成，進(jìn)而提出骨誘導(dǎo)理論。Urist認(rèn)為在骨組織或軟骨組織的形成過程中，這類誘導(dǎo)物質(zhì)可以被反應(yīng)細(xì)胞感知，通過激活或抑制細(xì)胞內(nèi)的基因來調(diào)節(jié)骨系細(xì)胞的分化和增生［4］。1971年，Urist將這類骨誘導(dǎo)物質(zhì)定義為骨形態(tài)發(fā)生蛋白［5］。目前，已確認(rèn)的BMPs已有40余種。研究表明，在動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育過程中，BMPs及其受體幾乎遍布動(dòng)物機(jī)體的各個(gè)臟器。所以，BMPs的功能已經(jīng)不僅僅是單純的誘導(dǎo)成骨的作用。目前，BMPs的研究已經(jīng)涉及到胚胎學(xué)、發(fā)育學(xué)、基因?qū)W以及進(jìn)化學(xué)等多種學(xué)科［6］。BMPs的理化特性:①為酸性多肽，分子量18000，500D，富含谷氨酸，與羥基磷灰石有較高的親和力;②不溶于大部分有機(jī)溶劑，可溶于尿素、鹽酸胍;③對(duì)胰蛋白酶、糜蛋白酶敏感;④耐55～75℃高溫;⑤在pH＜8.5的條件下穩(wěn)定。

2 BMP-2的結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、生物學(xué)功能以及對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的調(diào)控

2.1 BMP-2的分子結(jié)構(gòu) 1988年，人們首次分離純化出天然的BMP-2。這是一種分子量約為30KDs堿性降解糖蛋白質(zhì)，降解產(chǎn)物的分子量約為30、18、16KDs。其中30KDs的分子以二聚體形式存在，是天然BMP-2的主要形式［7］。

BMP-2在細(xì)胞內(nèi)以前體形式合成，前體由一個(gè)信號(hào)蛋白和一個(gè)由114個(gè)氨基酸組成的羧基末端(c-末端)組成［8，9］。大部分的BMP的c-末端含有7個(gè)高度保守的半胱氨基酸殘基，其中6個(gè)半胱氨基酸殘基在多肽鏈內(nèi)部形成二硫鍵，一個(gè)半胱氨基酸殘基參與肽鍵間二硫鍵的形成，使2個(gè)多肽鍵相互連接成二聚體，這種典型的局部二硫鍵結(jié)構(gòu)稱為半胱氨酸結(jié)［10，11］。由此可見，BMP-2的結(jié)構(gòu)是二硫鍵連接的同型或異性二聚體。BMP-2釋放到細(xì)胞外，與機(jī)體各處靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合從而發(fā)揮其作用。

2.2 BMP-2的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 在骨組織的形成過程中，BMP-2通過自分泌和旁分泌，在細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)間傳導(dǎo)信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化和增生［12］。1996年，Hofbauert和Hoodless等提出，BMPs首先與細(xì)胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體相結(jié)合，形成I、II型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的二聚體，然后將信息導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)，從而激活或調(diào)整DNA的結(jié)合活性，使BMPs活性相關(guān)的基因表達(dá)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)［13，14］。在體內(nèi)，BMPs作為分化因子起作用，將未分化的間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞或者成軟骨細(xì)胞。在細(xì)胞外，可溶性抑制蛋白可以與BMPs特定區(qū)域結(jié)合并抑制與其細(xì)胞表面受體的結(jié)合。而在細(xì)胞內(nèi)部，是通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制性smad蛋白的結(jié)合來控制BMPs的活動(dòng)的。Smad蛋白和BMPs互相影響，互相控制。

2.3 BMP-2的生物學(xué)功能 BMP-2的主要生物學(xué)功能表現(xiàn)在其可以誘導(dǎo)成骨，可以調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和功能，啟動(dòng)骨的愈合反應(yīng)，與硬組織的形成有密切的關(guān)系。此外，BMP-2可能啟動(dòng)其他BMPs的產(chǎn)生。在骨的形成過程中，BMP-2可以募集未分化的間充質(zhì)細(xì)胞并且誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞或成軟骨細(xì)胞分化，還可通過協(xié)同其他因子參與骨組織的形成。研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2是牙發(fā)育的信號(hào)分子，參與牙早期發(fā)育的啟動(dòng)、細(xì)胞分化等調(diào)控;BMP-2與成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化及功能密切相關(guān)，在釉質(zhì)和牙本質(zhì)的形成、礦化過程中具有重要的調(diào)控作用;BMP-2參與牙骨質(zhì)、牙根和牙周膜的發(fā)育;BMP-2不僅參與了牙胚的發(fā)育，而且還參與了乳牙萌出生理性脫落和乳恒牙替換的調(diào)控［15］。

2.4 BMP-2對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié) BMP-2通過激活BMP-2/smads/runx2/osterix信號(hào)通路和BMP-2/smads/msx2/osterix信號(hào)通路促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而形成骨組織［16，17］。BMP-2對(duì)破骨細(xì)胞的作用表現(xiàn)在其可以促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和脾細(xì)胞等分化為多核破骨樣細(xì)胞。Pradhan B發(fā)現(xiàn)BMPs與破骨細(xì)胞之間存在著密切的關(guān)系。經(jīng)過BMP-2處理的成肌細(xì)胞可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，并與BMP-2的濃度呈正相關(guān)。BMP-2對(duì)維持成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的數(shù)量上起著重要的作用。

3 BMP-2對(duì)牙周組織改建的影響

正畸牙齒的移動(dòng)是一個(gè)復(fù)雜的過程，加力后牙齒在正畸力的作用下發(fā)生著復(fù)雜的變化，正畸牙齒的移動(dòng)依賴于牙周組織及牙槽骨的改建，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡過程。研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2參與牙槽骨改建，具有誘導(dǎo)成骨的能力，可用于加速骨折愈合，促進(jìn)牙槽骨缺損和牙損傷修復(fù)［18］。牙周炎時(shí)，牙周膜基質(zhì)及膠原纖維出現(xiàn)變性、降解，影響牙槽骨的正常功能［19］。仇麗鴻、秦科等［20］曾觀察實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙周膜組織中BMP-2的變化，結(jié)果經(jīng)過HE染色和免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，牙周炎治療組BMP-2的表達(dá)最為顯著。由此提示，BMP-2在牙周組織的修復(fù)以及重建過程中起一定的作用。

4 BMP-2對(duì)牙周組織改建的臨床意義

楊彤彤、米宇菁［21?利用大鼠實(shí)驗(yàn)性牙齒移動(dòng)來觀察BMP-2在骨改建過程中的表達(dá)，結(jié)果在大鼠正畸牙齒移動(dòng)的過程中，壓力側(cè)牙周膜變薄，牙槽骨表面可見破骨細(xì)胞，隨著時(shí)間的增加出現(xiàn)骨吸收，牙骨質(zhì)表面可見骨吸收陷窩;張力側(cè)的牙周膜增寬，牙槽骨表面可見成骨細(xì)胞，有新生類骨質(zhì)產(chǎn)生。免疫組化結(jié)果顯示，BMP-2陽性染色張力區(qū)比壓力區(qū)染色深，骨形成的區(qū)域染色較強(qiáng)。由此可見，牙齒加力后，張力區(qū)成骨活躍，骨質(zhì)新生;壓力區(qū)破骨活躍，骨質(zhì)吸收。張力區(qū)BMP-2的表達(dá)高于壓力區(qū)。在張力區(qū)牙周膜、牙槽骨中的成骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及壓力區(qū)的破骨細(xì)胞BMP-2呈陽性表達(dá)，由此說明BMP-2參與牙槽骨的改建。在矯治力的作用下，張力區(qū)BMP-2大量生產(chǎn)，誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞分化，這說明骨的形成是從牙周膜受到張力開始的。在壓力區(qū)牙周膜中BMP-2的表達(dá)晚于張力區(qū)，這可能與破骨細(xì)胞對(duì)矯治力的反應(yīng)不像成骨細(xì)胞那樣敏感、快速，以及破骨細(xì)胞的形成、分化、骨吸收是由成骨細(xì)胞介導(dǎo)有關(guān)。在骨的形成后期，BMP-2作為破骨細(xì)胞的分化因子和其他支持破骨細(xì)胞的分化因子直接或間接支持破骨細(xì)胞的分化［22，23］。

綜上所述，BMP-2做為骨改建過程中的重要因子，直接參與和調(diào)節(jié)正畸牙齒移動(dòng)過程中牙周組織的改建，使張力區(qū)和壓力區(qū)向不同的方向發(fā)展。但是，影響牙周組織改建的因素有很多，BMP-2與其他因素之間的作用以及如何將BMP-2應(yīng)用于臨床，使牙周組織得到更快更好的改建，有待于進(jìn)一步的探索和研究。

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