糖尿病神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛的治療進展

邱 軒（綜述），劉寬芝（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北石家莊 050051）

·綜 述·

糖尿病神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛的治療進展

邱 軒（綜述），劉寬芝*（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北石家莊 050051）

糖尿病神經(jīng)病變；治療；綜述文獻

糖尿病神經(jīng)病變是嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一，其引發(fā)的神經(jīng)性疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對該并發(fā)癥的治療基于以下3個方面：①基礎(chǔ)疾病治療；②基于發(fā)病機制的治療；③對癥治療。糖尿病神經(jīng)病變是多種發(fā)病機制共同作用的結(jié)果，應(yīng)根據(jù)不同的發(fā)病機制提供不同的藥物治療，其中α-硫辛酸、依帕司他已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，度洛西汀和普瑞巴林已進入臨床試驗階段。然而糖尿病慢性神經(jīng)性疼痛的藥物治療依然是困擾醫(yī)生的難題之一。本文就糖尿病神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛的治療進展綜述如下。

1 流行病學(xué)

糖尿病神經(jīng)病變在世界范圍內(nèi)廣泛流行，但是由于檢測手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，各地報道的患病率也存在著很大的差異。泰國2型糖尿病患者中，糖尿病神經(jīng)病變的患病率高達37.2%［1］。丹麥的2型糖尿病患者中，震動閾值或是輕觸覺出現(xiàn)異常的患者比例高達34.8%［2］。在英國，21%糖尿病患者存在糖尿病神經(jīng)病變［3］。我國到城鎮(zhèn)醫(yī)院門診就診的2型糖尿病患者中，糖尿病周圍神經(jīng)病變的患病率為17.2%，其中只有大約32%糖尿病患者接受過糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)檢查［4］。而在上海，30歲以上2型糖尿病患者中，糖尿病周圍神經(jīng)病變的患病率更是高達61.8%［5］。由此可見，我國糖尿病周圍神經(jīng)病變的患病率較高，但是接受相關(guān)檢查的比例卻非常低。

2 發(fā)病機制

多項研究結(jié)果表明糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生是多機制的，這些發(fā)病機制不是彼此獨立的，而是相互影響的。

2.1 多元醇通路過度激活：持續(xù)的高血糖使得多元醇通路活性增強，造成山梨醇的大量積累，內(nèi)滲壓增高，神經(jīng)纖維水腫、壞死。高糖的競爭性抑制使細胞內(nèi)肌醇減少，同時伴有Na+-K+-ATP酶活性下降，導(dǎo)致神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)破壞，功能受損。

2.2 氧化應(yīng)激損傷：活性氧的產(chǎn)生、核轉(zhuǎn)錄因子κB、p38促分裂原活化蛋白激酶和NH末端Jun激酶/應(yīng)激激活蛋白激酶的異常激活誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)膜微血管缺失，從而引發(fā)神經(jīng)纖維缺血缺氧。

2.3 神經(jīng)營養(yǎng)作用缺失：神經(jīng)營養(yǎng)作用的缺失導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達減少和缺失，如神經(jīng)生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子3、胰島素樣生長因子、雪旺細胞以及軸突運輸?shù)母淖儭?/p>

2.4 神經(jīng)血供不足：微血管病變導(dǎo)致神經(jīng)低灌注，同時血管活性因子一氧化氮的耗竭以及平滑肌對其敏感性的下降也導(dǎo)致了神經(jīng)細胞缺血缺氧。

2.5 非酶促糖基化影響：蛋白質(zhì)的非酶促糖基化引起糖基化終末產(chǎn)物的積累，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和平滑肌細胞增生。神經(jīng)鞘蛋白和微管蛋白糖化增加，破壞髓鞘完整性。非酶促糖基化還會引起具有神經(jīng)分泌和軸索傳導(dǎo)功能的微管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的變化。

2.6 自身免疫損傷：糖尿病患者血清中存在著抗神經(jīng)組織的抗體，高血糖引起神經(jīng)血管屏障破壞，神經(jīng)組織產(chǎn)生自身免疫性損傷。

3 臨床表現(xiàn)

1998年，歐洲糖尿病研究協(xié)會將糖尿病神經(jīng)病變定義為在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能不全的癥狀或體征。

糖尿病神經(jīng)病變的癥狀包括疼痛、無力、共濟失調(diào)、走路不穩(wěn)、跌倒、心動過速、便秘腹瀉、噯氣、惡心、出汗異常等。其原因包括感覺神經(jīng)受損、運動神經(jīng)受損和自主神經(jīng)受損。感覺神經(jīng)受損通常較為嚴(yán)重，最常見的癥狀為疼痛，包括灼燒樣疼痛、電擊樣疼痛、針扎樣疼痛以及患者各種不同的體驗和描述。疼痛往往在夜晚加重，而且多出現(xiàn)在足部及下肢，當(dāng)疼痛出現(xiàn)在踝部以上甚至到達膝部時，手部往往也會受到累及。在一些患者的病情進展過程中，疼痛可能得到一定程度的緩解或者完全消失。疼痛的緩解可能和代謝的突然改變、疼痛時間或者糖尿病病程較短、體質(zhì)量的減輕以及一些重要感覺的喪失有關(guān)。

糖尿病周圍神經(jīng)病變的體征通常呈對稱性分布，多由肢體遠端向近端逐漸發(fā)展。越長的下肢軸突越容易受到損害（長度相關(guān)性分布）。神經(jīng)感覺的變化包括本體感覺、痛覺和溫度覺的缺失，這些變化增加了創(chuàng)傷、感染和足部潰瘍的危險性。另外，震動覺的缺失使得患者跌倒的危險性增加15倍。踝反射通常會減弱或者消失，有時膝腱反射也會消失。肌肉萎縮一般發(fā)生在足部，嚴(yán)重者也可能累及手部。一些運動體征的變化有時呈非對稱性分布，影響糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷。走路不穩(wěn)的糖尿病神經(jīng)病變患者物理檢查通常表現(xiàn)昂白試驗陽性，踵趾步態(tài)及單腳站立能力的減弱。自主神經(jīng)受累也通常出現(xiàn)在肢體遠端，查體可以發(fā)現(xiàn)皮溫的改變和足部胼胝。

4 診 斷

糖尿病神經(jīng)病變累及部位廣泛，診斷的方法、手段各異。有些可通過病史及臨床表現(xiàn)來診斷，有些需要電生理輔助檢查方法方能診斷，有些還需要排除其他原因引起的神經(jīng)病變診斷才能成立。因此，提出以下項目進行綜合分析：①必須有糖尿病證據(jù)；②神經(jīng)病變的癥狀（如麻木、疼痛、針刺感及走路不穩(wěn)等）和體征（踝反射異常、針刺痛覺異常、振動覺異常、壓力覺異常等）；③糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)輔助檢查，如神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查、定量感覺檢查、神經(jīng)活檢術(shù)等，可作為獨立診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變的標(biāo)準(zhǔn)；④排除其他原因引起的神經(jīng)損傷。

5 治 療

5.1 基礎(chǔ)疾病治療：研究［6］表明在1型糖尿病患者中，通過強化降糖6.5年，使糖尿病控制的終末階段和并發(fā)癥發(fā)生推遲了至少8年。血糖控制不佳會導(dǎo)致糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生，也有證據(jù)表明血糖升高會促進糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展。而且糖尿病痛性神經(jīng)病變的疼痛程度與血糖波動有一定的相關(guān)性。因此，應(yīng)嚴(yán)格控制血糖，而且不僅滿足于糖化血紅蛋白值達標(biāo)，而是要使糖尿病患者盡快達到正常平穩(wěn)的血糖控制目標(biāo)。即將控制血糖作為治療糖尿病神經(jīng)病變的第一步，同時不能忽視強化降糖治療帶來的體質(zhì)量增長及低血糖風(fēng)險。

5.2 基于發(fā)病機制的治療：糖尿病神經(jīng)病變是多種發(fā)病機制共同作用的結(jié)果，應(yīng)基于不同的發(fā)病機制選擇不同的治療方法。

5.2.1 醛糖還原酶抑制劑：此類藥物通過抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性，延緩糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展。依帕司他是一種已經(jīng)正式上市并且廣泛應(yīng)用于臨床的醛糖還原酶抑制劑。Hotta等［7］通過一項為期3年的隨機對照試驗研究證明依帕司他能有效延緩糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展，改善相關(guān)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。雷尼司他和非達司他均處于試驗階段，展現(xiàn)了很好的前景和潛在價值。

5.2.2 抗氧化藥物：此類藥物通過抑制神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，增加神經(jīng)組織內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性，改善神經(jīng)細胞缺血缺氧狀態(tài)，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀。硫辛酸是一種強有力的抗氧化劑，可以清除自由基，螯合金屬離子，再生其他抗氧化劑。研究［8］表明每天口服600mg的α-硫辛酸治療5周可以減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要癥狀，包括有臨床意義的疼痛、自主神經(jīng)感覺以及麻木。臨床和預(yù)后的相關(guān)研究顯示了此藥物的安全性和有效性。也有研究［9］表明α-硫辛酸和過氧化物歧化酶2種有效的抗氧化劑聯(lián)合使用可以緩解糖尿病神經(jīng)病變患者的疼痛癥狀，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)電信號參數(shù)等客觀指標(biāo)。

5.2.3 營養(yǎng)神經(jīng)藥物：甲鈷胺是甲基化的維生素B12。在外周神經(jīng)中，它比維生素B12含量更高，可直接轉(zhuǎn)運入神經(jīng)細胞內(nèi)，并通過甲基化作用，刺激軸漿蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成，修復(fù)髓鞘，使軸突受損區(qū)域再生，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。時紅波［10］通過一項為期4周的隨機對照試驗證明將甲鈷胺500μg加入生理鹽水250mL中靜脈滴注，1次/d，可顯著改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀和肌電圖檢查的相關(guān)指標(biāo)。

5.2.4 改善循環(huán)藥物：主要有血管擴張藥如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、前列腺素E1及其類似物、前列環(huán)素衍生物、α腎上腺素能受體阻滯劑、膽堿能受體阻斷藥等；抑制血小板聚集藥物如阿司匹林、塞氯匹定、西洛他唑；活血化瘀類中藥等。

5.2.5 其他：包括蛋白激酶C抑制劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、亞麻酸、免疫抑制劑、小牛血去蛋白提取物等。小劑量聯(lián)合藥物治療的試驗性研究表明，藥物之間的相互影響產(chǎn)生協(xié)同作用，強化藥物功效。因此，能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用可以作為治療糖尿病神經(jīng)病變的方案。

5.3 對癥治療：糖尿病神經(jīng)病變引起的疼痛對生活質(zhì)量產(chǎn)生重要的影響，尤其是對睡眠和娛樂產(chǎn)生嚴(yán)重干擾。然而，疼痛治療效果的衡量尺度很難確定，并且簡單的鎮(zhèn)痛藥不足以控制疼痛。一項關(guān)于治療神經(jīng)性疼痛的調(diào)查［11］表明，有效的治療只占有一小部分，其中抑郁藥40%、抗驚厥藥35%、阿片類藥物30%、簡單的鎮(zhèn)痛藥18%。最佳治療方案應(yīng)該是在有效性和安全性之間達到一個平衡點。與糖尿病神經(jīng)病變的對因治療方案不同，對癥治療只是緩解疼痛，而不能改善根本性的神經(jīng)病變。

5.3.1 抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥可以用來治療糖尿病神經(jīng)性疼痛，然而因為相對高的不良事件發(fā)生率和一些禁忌證，其應(yīng)用受到限制。新近的研究熱點集中在血清素和去甲腎上腺素的雙重選擇性抑制劑上，如度洛西汀和文拉法辛。研究［12］表明，每天服用60mg或者120mg度洛西汀可以有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛。度洛西汀最常見的不良反應(yīng)是惡心、嗜睡、頭暈、便秘、口干以及食欲減退。這些不良事件往往是輕微或者中等強度的，而且通常是短暫的。服用度洛西汀不會影響血糖控制，也不會增加心血管事件危險性。文拉法辛也是一種安全性和耐受性都得到肯定的止痛藥物，其止痛效果在治療的第二周表現(xiàn)明顯［13］。

5.3.2 鈣離子通道調(diào)節(jié)劑：加巴噴丁的鎮(zhèn)痛機制尚未完全明確，對電壓門控鈣離子通道α2δ-1亞單位的調(diào)節(jié)作用可能是其主要作用機制。一項為期8周的研究［14］發(fā)現(xiàn)，60%使用加巴噴丁的患者疼痛癥狀得到了中等程度的緩解，而安慰劑組疼痛緩解率只有33%。頭暈和嗜睡是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生頻率小于24%。普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的結(jié)構(gòu)衍生物，其作為配體與鈣離子通道的α2δ亞單位結(jié)合，減少鈣離子依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而緩解疼痛。Devi等［15］通過一項為期12周的隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，與加巴噴丁和度洛西汀相比，服用普瑞巴林可以更加顯著的緩解糖尿病神經(jīng)病變引起的疼痛，改善睡眠質(zhì)量。服用普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈、面部水腫、周圍性水腫和體質(zhì)量增加，但是這些癥狀發(fā)生率較低，且均是輕微或者中等程度的，患者一般可以耐受［16］。

5.3.3 鈉離子通道阻滯劑：雖然觀察性研究［17］表明卡馬西平治療糖尿病神經(jīng)病變的臨床療效明顯，但是由于臨床對照研究證據(jù)不足，因此不推薦使用卡馬西平治療。其他抗驚厥藥像奧卡西平、托吡酯和拉莫三嗪均在臨床試驗階段表現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價值，但其有效性和安全性尚待進一步研究證實。

5.3.4 阿片類：弱阿片類藥物曲馬多可以有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛，嚴(yán)重的疼痛常需要羥考酮等強阿片類藥物才能控制。治療過程中，阿片類藥物的依賴性和耐受性往往難以避免。曲馬多和對乙酰氨基酚聯(lián)合應(yīng)用對糖尿病神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛效果與加巴噴丁相當(dāng)［18］。加巴噴丁和嗎啡聯(lián)合治療與單藥治療相比，最大耐受劑量明顯降低，并且治療效果有所提高，這表明了2種藥物之間存在相互影響［19］。因此，在確?；颊卟环磳?biāo)準(zhǔn)治療、規(guī)律檢測、適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整以及適當(dāng)?shù)牟涣挤磻?yīng)處理的基礎(chǔ)上，可以選擇阿片類藥物并且聯(lián)合其他藥物治療痛性糖尿病神經(jīng)病變。

5.4 非藥物治療：目前，尚無針對痛性糖尿病神經(jīng)病變的切實滿意的藥物治療方法，一些學(xué)者嘗試了采用非藥物治療手段，如心理支持治療、經(jīng)皮電神經(jīng)刺激治療和一些物理方法治療痛性糖尿病神經(jīng)病變。有效的非藥物治療方法可幫助提高藥物治療的療效。電針刺療法聯(lián)合甲鈷胺穴位注射可以顯著緩解糖尿病神經(jīng)性疼痛，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，作用優(yōu)于單純應(yīng)用甲鈷胺［20］。電針療法聯(lián)合黃芪注射液穴位注射可以改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀和體征，提高患者的生活質(zhì)量［21］。電磁神經(jīng)刺激療法可以顯著緩解疼痛，同時增加觸覺敏感度，降低振動覺閾值，加快運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。糖尿病電腦治療儀能加快遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，而且使患者四肢麻木、疼痛、倦怠乏力、神疲懶言、異常出汗等臨床表現(xiàn)明顯改善。非對照試驗研究發(fā)現(xiàn)紅外照射可以減輕神經(jīng)病變的癥狀和體征，但在增加糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的感覺能力方面，紅外照射效果不明顯。因此，還需要進一步研究以評估紅外照射對糖尿病神經(jīng)病變的治療作用。

6 結(jié) 論

近年來，關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的治療在對照試驗研究方面已經(jīng)取得了長足進步，但在藥物治療方面尚未取得突破性進展。一些新藥已經(jīng)在二期試驗階段展現(xiàn)出很好的前景，尚待三期試驗來證實其有效性和安全性。目前關(guān)于藥物長期止痛效果和聯(lián)合用藥的研究不多。藥物的聯(lián)合應(yīng)用有望在緩解疼痛、改善生活質(zhì)量的同時，減慢根本性神經(jīng)病變的發(fā)展，尚待進一步研究。

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（本文編輯：劉斯靜）

R587.1

A

1007-3205（2012）11-1351-04

2012-03-12；

2012-06-08

邱軒（1987-），女，河北景縣人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機制研究。

*通訊作者。E-mail：liu-kuanzhi@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.049